Niskie dawki interleukiny-2 i pembrolizumabu w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc w stadium IV

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) w stadium IV, w oparciu o 8. wydanie Systemu oceny stopnia zaawansowania NSCLC Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC). Obejmuje to gruczolakoraka i raka płaskonabłonkowego.
2. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
3. Brak wcześniejszej terapii zaawansowanego NSCLC.
4. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli są bezobjawowi lub leczeni i stabilni.
5. Wiek większy lub równy 18 lat.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.

8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, w tym:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/ml
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/ml
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (w tym celu pacjentom można wykonać transfuzję)
   4. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) w placówce
   5. Stężenie bilirubiny w surowicy l≤ 1,5 x GGN
   6. Klirens kreatyniny > 60 ml/min
9. Pacjenci muszą mieć ekspresję PD-L1 w guzie ≥1% (w teście towarzyszącym 22c3 PD-L1); kwalifikują się również pacjenci, których statusu PD-L1 nie można było określić. Pacjenci ze znanym PD-L1 równym 0% zostaną wykluczeni.

10. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym lub mężczyzn mających partnerów seksualnych w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i co najmniej 5 miesięcy po jego zakończeniu ostatnią dawkę badanego leku.

    1. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ).
    2. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

11. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

    Kryteria wyłączenia:

    Osoba, która spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczona z udziału w tym badaniu:

12. Jakakolwiek wcześniejsza chemioterapia lub immunoterapia zaawansowanego raka płuc.
13. Wcześniejsze leczenie terapiami anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub lekami ukierunkowanymi na szlak.
14. Każda mutacja sterownika, którą można obrać za cel (np. ALK, egzon 19 del EGFR, itp.).
15. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego.
16. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1.
17. Dowody przełomu trzewnego (poważna dysfunkcja narządu oceniana na podstawie objawów przedmiotowych, podmiotowych i wyników badań laboratoryjnych, wynikająca z szybkiego postępu choroby nowotworowej).
18. Aktywny współistniejący nowotwór wymagający leczenia.

19. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (np. prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.

    1. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności lub premedykację w przypadku alergii na barwnik kontrastowy).
    2. Dopuszcza się stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) oraz mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy.

20. Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

    1. Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
    2. Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujący stabilny schemat insuliny.

    3. Pacjenci z egzemą, łuszczycą lub liszajem przewlekłym bielactwa nabytego z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się, jeśli spełniają następujące warunki:

       • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała (BSA)
       • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%)
       • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych leków steroidowych lub doustnych)
21. Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.)
22. QTc >470 ms na podstawie EKG.
23. Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby, marskość wątroby, stłuszczenie wątroby i dziedziczna choroba wątroby.
24. Znane zakażenie wirusem HIV.
25. Aktywna gruźlica.
26. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub w dowolnym momencie badania.
27. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
28. Leczenie badanym lekiem dowolnego stanu w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).
29. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne

30. Pacjenci, którzy są w ciąży lub karmią piersią, lub którzy zamierzają zajść w ciążę podczas badania.

    1. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.