Низкие дозы интерлейкина-2 и пембролизумаба для лечения немелкоклеточного рака легкого IV стадии

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь немелкоклеточный рак легкого IV стадии (НМРЛ) на основании 8-го издания системы стадирования НМРЛ Американского объединенного комитета по раку (AJCC). К ним относятся аденокарцинома и плоскоклеточный рак.
2. Пациенты должны иметь измеримое заболевание, как это определено критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
3. Отсутствие предшествующей терапии распространенного НМРЛ.
4. Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они бессимптомны или лечатся и находятся в стабильном состоянии.
5. Возраст больше или равен 18 годам.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
7. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.

8. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, в том числе:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
   3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты для достижения этого)
   4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
   5. Билирубин сыворотки l≤ 1,5 x ВГН
   6. Клиренс креатинина > 60 мл/мин
9. Пациенты должны иметь экспрессию опухолевого PD-L1 ≥1% (при совместном тестировании 22c3 PD-L1); пациенты, чей статус PD-L1 не может быть определен, также имеют право на участие. Пациенты с известным PD-L1 0% будут исключены.

10. Для женщин детородного возраста или мужчин с сексуальными партнерами детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неэффективности < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 5 месяцев после него. последнюю дозу исследуемого препарата.

    1. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ).
    2. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

11. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

    Критерий исключения:

    Лицо, отвечающее любому из следующих критериев, будет исключено из участия в этом исследовании:

12. Любая предшествовавшая химиотерапия или иммунотерапия распространенного рака легких.
13. Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапией или агентами, воздействующими на пути.
14. Любая целевая мутация драйвера (например, ALK, экзон 19 del EGFR и т. д.).
15. Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов.
16. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 1, день 1.
17. Признаки висцерального криза (тяжелая органная дисфункция, оцениваемая по признакам, симптомам и лабораторным показателям в результате быстрого прогрессирования опухолевого заболевания).
18. Активное сопутствующее злокачественное новообразование, требующее терапии.

19. Лечение системными иммунодепрессантами (например, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1.

    1. Пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона при тошноте или премедикация при аллергии на контрастное вещество), имеют право на участие.
    2. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у пациентов с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.

20. История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы , васкулит или гломерулонефрит

    1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие.
    2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, имеют право на участие.

    3. Пациенты с экземой, псориазом или простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) имеют право на участие при соблюдении следующих условий:

       • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела (ППТ)
       • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
       • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (требующих псоралена плюс ультрафиолетовое облучение А, метотрексат, ретиноиды, биологические агенты, пероральные ингибиторы кальциневрина, сильнодействующие или пероральные стероиды)
21. История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
22. QTc> 470 мс на ЭКГ.
23. Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит, цирроз, ожирение печени и наследственные заболевания печени.
24. Известная ВИЧ-инфекция.
25. Активный туберкулез.
26. Введение живой аттенуированной противогриппозной вакцины (например, FluMist) в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.
27. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
28. Лечение исследуемым препаратом любого состояния в течение 4 недель до цикла 1, день 1 (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше).
29. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.

30. Пациенты, которые беременны или кормят грудью, или которые планируют забеременеть во время исследования.

    1. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.