Nízké dávky interleukinu-2 a pembrolizumabu pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic stadia IV

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) stadia IV, na základě 8. vydání Amerického smíšeného výboru pro rakovinu (AJCC) NSCLC Staging System. Patří sem adenokarcinom a spinocelulární karcinom.
2. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
3. Žádná předchozí léčba pokročilého NSCLC.
4. Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud jsou asymptomatičtí nebo léčeni a stabilní.
5. Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.

8. Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, včetně:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (pacientům lze podat transfuzi, aby to splnili)
   4. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
   5. Sérový bilirubin l≤ 1,5 x ULN
   6. Clearance kreatininu > 60 ml/min
9. Pacienti musí mít expresi PD-L1 v nádoru ≥1 % (pomocí doprovodného testování 22c3 PD-L1); vhodní jsou také pacienti, jejichž stav PD-L1 nebylo možné určit. Pacienti se známou PD-L1 0 % budou vyloučeni.

10. Pro ženy ve fertilním věku nebo muže se sexuálními partnerkami ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně během období léčby a alespoň 5 měsíců po jejím ukončení. poslední dávka studijní léčby.

    1. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ).
    2. Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

    Kritéria vyloučení:

    Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

12. Jakákoli předchozí chemoterapie nebo imunoterapie pokročilého karcinomu plic.
13. Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapiemi nebo látkami zaměřujícími se na dráhu.
14. Jakákoli cílová mutace ovladače (např. ALK, EGFR exon 19 del, atd.).
15. Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů.
16. Velký chirurgický výkon do 28 dnů před cyklem 1, den 1.
17. Důkaz viscerální krize (závažná orgánová dysfunkce hodnocená známkami, symptomy a laboratorními hodnotami, vyplývající z rychlé progrese neoplastického onemocnění).
18. Aktivní doprovodná malignita, která vyžaduje terapii.

19. Léčba systémovými imunosupresivními léky (např. prednison, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a látky proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.

    1. Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost nebo premedikace na alergii na kontrastní barviva), jsou způsobilí.
    2. Použití inhalačních kortikosteroidů pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.

20. Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida

    1. Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
    2. Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.

    3. Pacienti s ekzémem, psoriázou nebo lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

       • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla (BSA)
       • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
       • Žádné akutní exacerbace základního stavu za posledních 12 měsíců (vyžadující psoralen plus ultrafialové záření A, methotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu, vysoce účinné nebo perorální steroidy)
21. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
22. QTc > 470 ms podle EKG.
23. Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy, cirhózy, ztučnění jater a dědičného onemocnění jater.
24. Známá infekce HIV.
25. Aktivní tuberkulóza.
26. Podávání živé, atenuované vakcíny proti chřipce (např. FluMist) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studie.
27. Závažné infekce během 4 týdnů před 1. cyklem, 1. dnem, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie.
28. Léčba zkoumaným činidlem pro jakýkoli stav během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 (nebo během pěti poločasů zkoušeného přípravku, podle toho, co je delší).
29. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze

30. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo které plánují otěhotnět během studie.

    1. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.