Badanie fazy I BC3402 jako pojedynczego środka u pacjentów z MDS i CMML

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi być w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody;
2. Pacjenci mieli 18 lat lub więcej, kiedy podpisali formularz świadomej zgody;
3. Osoby badane mogą być chętne do poddania się seryjnym procedurom aspiracji szpiku kostnego w ramach badania;
4. Potwierdzone morfologicznie rozpoznanie jako skrajnie niskiego ryzyka, niskiego ryzyka, pośredniego ryzyka, wysokiego ryzyka, skrajnie wysokiego ryzyka MDS (klasyfikacja IPSS-R) lub CMML zgodnie z kryteriami diagnostycznymi WHO (2016) oraz WBC<13* 10^9/L (dozwolona otrzymać hydroksymocznik lub usunięcie leukocytów przed włączeniem do badania w celu zmniejszenia liczby białych krwinek) oraz:

4.1 Zgodnie z IPSS-R, pacjenci zdiagnozowani jako MDS skrajnie niskiego ryzyka, niskiego ryzyka lub średniego ryzyka muszą spełniać jedno lub więcej z poniższych kryteriów:

1. Pacjenci, u których krwinki czerwone i (lub) płytki krwi są zależne od transfuzji, muszą otrzymywać stabilny wlew powyżej 2 j./miesiąc przez 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki;
2. Pacjenci, którzy są zależni od transfuzji krwinek czerwonych, muszą nie tolerować lub nie tolerować czynników stymulujących erytropoezę (ESA);
3. Pacjenci, którzy są zależni od transfuzji krwinek czerwonych bez masztu leczenia ESA, mają poziom erytropoetyny w surowicy >500 U/L;
4. U pacjentów z MDS z izolowanym del (5q) („zespołem 5q”) musi wystąpić progresja choroby lub nietolerancja podczas leczenia lenalidomidem;
5. Pacjenci uzależnieni od transfuzji płytek krwi muszą być leczeni agonistą receptora trombopoetyny (TPO-RA) w przypadku nawrotu/oporności na leczenie lub nietolerancji;
6. Utrzymująca się (>3 miesiące) bezwzględna liczba neutrofili jest niższa niż 1,5 przed badaniem przesiewowym × 10^9/l;

4.2 Pacjenci z MDS i CMML zaliczeni do grupy wysokiego lub skrajnie wysokiego ryzyka według IPSS-R:

1. Monoterapia lekami demetylowanymi (HMA) była nieskuteczna (4 cykle leczenia descytabiną lub 6 cykli leczenia azacytydyną) lub nie była tolerowana;
2. Nie nadaje się do intensywnego leczenia;
3. Pacjenci z CMML muszą nie przyjąć lub nie tolerować co najmniej jednego wcześniejszego leczenia (w tym między innymi leczenia hydroksymocznikiem, leczenia HMA itp.);

5. Pacjent ma status 0-1 według Eastern Cooperative Oncology Group (ecog)performance;

6. Przewidywany czas przeżycia > 3 miesiące;

7. Liczba białych krwinek (WBC) ≤ 25 × 103/μl w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki (dopuszcza się, aby hydroksymocznik lub leukafereza spełniały to kryterium)

8. Płytki > 30 × 10^9/L przed badaniem przesiewowym;

9. Odpowiednia czynność nerek:

(2) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) i klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min; Jeśli białko w moczu jest jakościowe ≥ 2+, dobowa ilość białka w moczu powinna być mniejsza niż 3,5 g;

10. Odpowiednia czynność wątroby:

(3) Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × ULN (z wyjątkiem zespołu Gilberta, ten rodzaj pacjentów spełnia jedynie wymagania dla bilirubiny bezpośredniej ≤ 1,5 × ULN);

(4) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN;

11. Podczas badania przesiewowego test ciążowy z surowicy lub moczu (w przypadku pacjentek z płodnością) był ujemny;

12. Pacjent musi być kandydatem do seryjnej aspiracji szpiku kostnego i/lub biopsji zgodnie z wytycznymi instytucji i być chętny do poddania się aspiracji szpiku kostnego i/lub biopsji podczas badania przesiewowego, w trakcie i na końcu terapii w ramach tego badania.

13. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej z płodnością muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie zatwierdzonych metod antykoncepcji przez cały okres badania i kontynuować ich stosowanie do 6 miesięcy po ostatnim podaniu BC3402.

Kryteria wyłączenia:

1. Odpowiedni i chętny do przyjęcia przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (alogenicznych lub autologicznych);
2. Leki immunomodulujące, w tym między innymi tymozyna, interleukina-2, interferon itp., zastosowano w ciągu 2 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku;
3. 3. Wcześniejsze leczenie środkami immunomodulującymi, w tym między innymi tymozyną, interleukiną-2 i interferonem w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
4. Pacjenci, którzy stosowali jakiekolwiek chińskie leki ziołowe lub tradycyjne chińskie leki o działaniu przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
5. Pacjenci, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Wcześniejsze leczenie badanym lekiem w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed planowaną pierwszą dawką badanego leku. Okres wypłukiwania środków biologicznych powinien wynosić 28 dni od ostatniej dawki.
7. Wcześniejsza ekspozycja na terapię celowaną TIM-3 w dowolnym momencie.
8. Uczestnicy otrzymujący chemioterapię w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku;
9. poważna operacja narządowa lub poważny uraz lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania;
10. otrzymywał ogólnoustrojowy glukokortykoid (prednizon >10 mg/dobę lub równoważną dawkę tego samego leku) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku;
11. Aktywne infekcje lub inne ciężkie infekcje wymagające ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku. Z wyjątkiem tych, którzy są leczeni profilaktyką przeciwinfekcyjną zgodnie z lokalnymi wytycznymi lub oceną badacza.
12. Znane nowotwory złośliwe w toku lub wymagające aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem zdiagnozowanych w badaniu). Wyjątkami od tego kryterium wykluczenia są: rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy skóry całkowicie usunięty; I całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu;
13. Czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, zakażenie wirusem HIV w wywiadzie, aktywna kiła;
14. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi;
15. Znane niekontrolowane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
16. Pacjenci z poważnymi chorobami sercowo-naczyniowymi i mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie, w tym między innymi: (1) Poważne zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy Ⅱ - Ⅲ stopnia itp.

(2) W okresie badań przesiewowych w ośrodku badawczym trzykrotnie zmierzono 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG). Zgodnie z wartością średnią z trzech czasów obliczoną za pomocą wzoru QTc instrumentu użytego w centrum, odstęp QTc > 470ms; (3) wystąpienie ostrej niewydolności wieńcowej serca, ostrego zespołu zastoinowego, rozwarstwienia aorty, udaru mózgu lub innych zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych stopnia 3. lub wyższego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (4) Pacjenci z wywiadem w New York Heart Society (NYHA) klasa ≥ II lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; (5) Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie

17. Zaburzenia psychiczne lub słaba zgodność; 18. Pacjentki są w ciąży lub karmią piersią. 19. Pacjenci z innymi poważnymi chorobami ogólnoustrojowymi lub stanami, którzy według oceny badacza zostaną uznani za niekwalifikujących się do udziału w tym badaniu klinicznym