Um estudo de Fase I do BC3402 como agente único em pacientes com MDS e CMML

Critério de inclusão:

1. O sujeito deve ser capaz de entender e assinar voluntariamente o termo de consentimento informado;
2. Os indivíduos tinham 18 anos ou mais quando assinaram o formulário de consentimento informado;
3. Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter a procedimentos seriados de aspiração de medula óssea no estudo;
4. Diagnóstico morfologicamente confirmado como risco extremamente baixo, risco baixo, risco intermediário, risco alto, SMD de risco extremamente alto (classificação IPSS-R) ou CMML de acordo com os critérios de diagnóstico da OMS (2016) e WBC <13* 10^9/L (permitido para receber hidroxiureia ou remoção de leucócitos antes da inscrição para reduzir a contagem de leucócitos) e:

4.1 De acordo com o IPSS-R, o diagnóstico de pacientes como SMD de risco extremamente baixo, risco baixo ou risco intermediário deve atender a um ou mais dos seguintes critérios:

1. Pacientes dependentes de transfusão de hemácias e/ou plaquetas, devem receber infusão estável acima de 2U/mês por 3 meses antes da primeira dose;
2. Os pacientes que são dependentes de transfusão de hemácias devem falhar ou ser intolerantes aos agentes estimuladores da eritropoiese;
3. Pacientes que são dependentes de transfusão de hemácias sem mast de tratamento com ESA têm nível de eritropoetina sérica >500 U/L;
4. Pacientes com SMD com del (5q) isolado ("síndrome 5q") devem apresentar progressão da doença ou intolerância durante o tratamento com lenalidomida;
5. Pacientes dependentes de transfusão de plaquetas devem ser tratados com agonista do receptor de trombopoietina (TPO-RA) para recaída/refratário ou intolerância;
6. A contagem absoluta de neutrófilos persistente (>3 meses) é inferior a 1,5 antes da triagem × 10^9/L;

4.2 Pacientes com SMD e CMML classificados como de alto risco ou risco extremamente alto de acordo com IPSS-R:

1. A monoterapia de drogas desmetiladas (HMA) falhou (4 ciclos de tratamento com descitabina ou 6 ciclos de tratamento com azacitidina) ou não foi tolerada;
2. Não é adequado para tratamento intensivo;
3. Os pacientes com CMML devem falhar ou não tolerar pelo menos um tratamento anterior (incluindo, entre outros, tratamento com hidroxiureia, tratamento com HMA, etc.);

5. O paciente tem um status de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ecog) 0-1;

6. Tempo de sobrevida esperado > 3 meses;

7. Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≤ 25 × 103/μL dentro de 7 dias antes da primeira dose (hidroxicarbamida ou leucaférese é permitida para atender a este critério)

8. Plaquetas > 30 × 10^9/L antes da triagem;

9. Função renal adequada:

(2) Creatinina sérica ≤ 1,5 × Limite superior do valor normal (LSN) e depuração de creatinina ≥ 45 mL/min; Se a proteína na urina for qualitativa ≥ 2+, a quantidade de proteína na urina de 24 horas deve ser inferior a 3,5 g;

10. Função hepática adequada:

(3) Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN (exceto síndrome de Gilbert, este tipo de indivíduos só atende aos requisitos de bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN);

(4) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN;

11. Quando a triagem, o teste de gravidez de soro ou urina (para pacientes do sexo feminino com fertilidade) foi negativo;

12. O paciente deve ser candidato a aspirado e/ou biópsia seriados de medula óssea de acordo com as diretrizes da instituição e estar disposto a submeter-se a aspirado e/ou biópsia de medula óssea na triagem, durante e no final da terapia neste estudo.

13. Pacientes masculinos e femininos com fertilidade devem concordar em usar métodos anticoncepcionais medicamente aprovados durante todo o período do estudo e continuar a usá-los até 6 meses após o último tratamento de BC3402.

Critério de exclusão:

1. Adequado e disposto a aceitar transplante de células-tronco hematopoiéticas (alogênico ou autólogo);
2. Fármacos imunomoduladores, incluindo mas não limitados a timosina, interleucina-2, interferon, etc., foram usados ​​dentro de 2 semanas antes do primeiro uso do fármaco de teste;
3. 3. Tratamento prévio com agentes imunomoduladores incluindo, entre outros, timosina, interleucina-2 e interferon dentro de 2 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
4. Pacientes que usaram qualquer fitoterápico chinês ou medicina tradicional chinesa com atividade antitumoral dentro de 2 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
5. Pacientes que receberam vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
6. Tratamento prévio com um medicamento experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do agente (o que for mais longo) antes da primeira dose planejada do medicamento em estudo. O período de washout para agentes biológicos deve ser de 28 dias desde a última dose.
7. Exposição prévia à terapia direcionada TIM-3 a qualquer momento.
8. Participantes recebendo quimioterapia dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo;
9. Cirurgia de órgão importante ou trauma significativo ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo;
10. Ter recebido glicocorticóide sistêmico (prednisona>10mg/dia ou dose equivalente da mesma droga) ou outras drogas imunossupressoras dentro de 2 semanas antes do primeiro uso da droga em estudo;
11. Infecções ativas ou outras infecções graves que requerem antibióticos sistêmicos, drogas antivirais ou antifúngicas dentro de 2 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo. Exceto para aqueles que são tratados com prevenção anti-infecção de acordo com as diretrizes locais ou a critério do pesquisador.
12. Tumores malignos conhecidos em andamento ou que requerem tratamento ativo nos últimos 5 anos (exceto aqueles diagnosticados no estudo). As exceções a esse critério de exclusão são: carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular da pele totalmente ressecados; E carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo;
13. hepatite B ou C ativa, história de infecção por HIV, sífilis ativa;
14. Pacientes com doenças autoimunes;
15. Envolvimento descontrolado conhecido do sistema nervoso central (SNC);
16. Pacientes com histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros, (1) ritmo cardíaco grave ou anormalidades de condução, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de Ⅱ - Ⅲ grau, etc.

(2) Durante o período de triagem, o eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações foi medido três vezes no centro de pesquisa. De acordo com o valor médio dos três tempos calculados pela fórmula QTc do instrumento utilizado no centro, intervalo QTc > 470ms; (3) ocorrência de insuficiência cardíaca coronariana aguda, síndrome congestiva aguda, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outro grau 3 ou acima de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo (4) Pacientes com histórico de New York Heart Society (NYHA) classe ≥ II, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%; (5) Hipertensão clinicamente incontrolável

17. Transtornos mentais ou baixa adesão; 18. As pacientes devem estar grávidas ou amamentando. 19. Pacientes com outras doenças ou condições sistêmicas graves que são consideradas inadequadas para participar deste estudo clínico a critério do Investigador