Uno studio di fase I di BC3402 come agente singolo in pazienti con MDS e CMML

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto deve essere in grado di comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato;
2. I soggetti avevano 18 anni o più quando hanno firmato il modulo di consenso informato;
3. I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a procedure seriali di aspirato di midollo osseo nello studio;
4. Diagnosi morfologicamente confermata come MDS a rischio estremamente basso, rischio basso, rischio intermedio, rischio alto, rischio estremamente alto (classificazione IPSS-R) o CMML secondo i criteri diagnostici dell'OMS (2016) e WBC<13* 10^9/L (consentito ricevere idrossiurea o rimozione dei leucociti prima dell'arruolamento per ridurre la conta leucocitaria) e:

4.1 Secondo l'IPSS-R, i pazienti con diagnosi di MDS a rischio estremamente basso, basso o intermedio devono soddisfare uno o più dei seguenti criteri:

1. I pazienti dipendenti da trasfusione di globuli rossi e/o piastrine devono ricevere un'infusione stabile di 2U/mese sopra per 3 mesi prima della prima dose;
2. I pazienti che sono dipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi devono presentare un fallimento o essere intolleranti agli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA);
3. I pazienti che sono dipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi senza trattamento con ESA hanno un livello sierico di eritropoietina >500 U/L;
4. I pazienti affetti da sindrome mielodisplastica con del (5q) ("sindrome 5q") isolata devono presentare progressione della malattia o intolleranza durante il trattamento con lenalidomide;
5. I pazienti dipendenti da trasfusioni piastriniche devono essere trattati con agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA) per recidiva/refrattaria o intolleranza;
6. La conta assoluta dei neutrofili persistente (>3 mesi) è inferiore a 1,5 prima dello screening × 10^9/L；

4.2 Pazienti affetti da MDS e CMML classificati come ad alto rischio o estremamente ad alto rischio secondo IPSS-R:

1. La monoterapia con farmaci demetilati (HMA) ha avuto esito negativo (4 cicli di trattamento con descitabina o 6 cicli di trattamento con azacitidina) o non è stata tollerata;
2. Non adatto per il trattamento intensivo;
3. I pazienti con CMML devono fallire o non tollerare almeno un trattamento precedente (incluso ma non limitato al trattamento con idrossiurea, al trattamento con HMA, ecc.);

5. Il paziente ha uno stato di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ecog) 0-1;

6. Tempo di sopravvivenza atteso > 3 mesi;

7. Conta leucocitaria (WBC) ≤ 25 × 103/μL entro 7 giorni prima della prima dose (l'idrossicarbamide o la leucaferesi possono soddisfare questo criterio)

8. Piastrine > 30 × 10^9/L prima dello screening;

9. Funzionalità renale adeguata:

(2) creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore del valore normale (ULN) e clearance della creatinina ≥ 45 mL/min; Se la proteina dell'urina è qualitativa ≥ 2+, la quantità di proteine ​​dell'urina delle 24 ore deve essere inferiore a 3,5 g;

10. Funzionalità epatica adeguata:

(3) Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione della sindrome di Gilbert, questo tipo di soggetti soddisfa solo i requisiti della bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN);

(4) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN；

11. Quando lo screening, il test di gravidanza su siero o urina (per pazienti di sesso femminile con fertilità) è risultato negativo;

12. Il paziente deve essere un candidato per l'aspirato midollare seriale e/o la biopsia secondo le linee guida dell'istituzione ed essere disposto a sottoporsi a aspirato midollare e/o biopsia allo screening, durante e alla fine della terapia in questo studio.

13. I pazienti di sesso maschile e femminile con fertilità devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati dal medico per tutto il periodo dello studio e continuare a utilizzarli fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di BC3402.

Criteri di esclusione:

1. Idoneo e disposto ad accettare il trapianto di cellule staminali emopoietiche (allogenico o autologo);
2. I farmaci immunomodulatori, inclusi ma non limitati a timosina, interleuchina-2, interferone, ecc., sono stati utilizzati entro 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in esame;
3. 3. Precedente trattamento con agenti immunomodulatori inclusi ma non limitati a timosina, interleuchina-2 e interferone entro 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio.
4. - Pazienti che hanno utilizzato qualsiasi medicinale cinese a base di erbe o medicina tradizionale cinese con attività antitumorale entro 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio.
5. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Precedente trattamento con un farmaco sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite dell'agente (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose pianificata del farmaco in studio. Il periodo di sospensione per gli agenti biologici dovrebbe essere di 28 giorni dall'ultima dose.
7. Precedente esposizione alla terapia mirata TIM-3 in qualsiasi momento.
8. - Partecipanti sottoposti a chemioterapia entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio;
9. Chirurgia d'organo maggiore o trauma significativo o radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio;
10. - Avere ricevuto glucocorticoidi sistemici (prednisone> 10 mg/giorno o dose equivalente dello stesso farmaco) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio;
11. Infezioni attive o altre infezioni gravi che richiedono antibiotici sistemici, farmaci antivirali o antimicotici entro 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio. Fatta eccezione per coloro che sono trattati con prevenzione anti-infezione secondo le linee guida locali o il giudizio del ricercatore.
12. Tumori maligni noti in corso o che richiedono un trattamento attivo negli ultimi 5 anni (ad eccezione di quelli diagnosticati nello studio). Le eccezioni a questo criterio di esclusione sono le seguenti: carcinoma basocellulare e carcinoma cutaneo a cellule squamose completamente resecati; E carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo;
13. Epatite attiva B o C, storia di infezione da HIV, sifilide attiva;
14. Pazienti con malattie autoimmuni;
15. Noto coinvolgimento incontrollato del sistema nervoso centrale (SNC);
16. Pazienti con anamnesi di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a, (1) gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmia ventricolare che richiede un intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado Ⅱ - Ⅲ ecc.

(2) Durante il periodo di screening, l'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni è stato misurato per tre volte nel centro di ricerca. Secondo il valore medio dei tre tempi calcolato dalla formula QTc dello strumento utilizzato nel centro, intervallo QTc > 470ms; (3) comparsa di insufficienza cardiaca coronarica acuta, sindrome congestizia acuta, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (4) Pazienti con storia di New York Heart Society (NYHA) classe ≥ II, o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%; (5) Ipertensione clinicamente incontrollabile

17. Disturbi mentali o scarsa compliance; 18. I pazienti devono essere in gravidanza o in allattamento. 19. Pazienti con altre gravi malattie o condizioni sistemiche ritenute non idonee a partecipare a questo studio clinico a giudizio dello Sperimentatore