Badanie i analiza ostrego zapalenia trzustki powikłanego COVID-19

Ostre zapalenie trzustki (AP) jest częstą chorobą przewodu pokarmowego. W ostatnich latach istotnie wzrosła częstość hospitalizacji i związane z tym koszty OZT. U około 15% - 20% pacjentów rozwinie się ostre, ciężkie zapalenie trzustki, czyli SAP. SAP jest poważną chorobą jamy brzusznej z wieloma powikłaniami i wysoką śmiertelnością. Globalny średni roczny wskaźnik zachorowań wynosi około 6,75 przypadków/100 000 osób. Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), zespół dysfunkcji wielonarządowej (MODS) i posocznica są często z nim związane. SIRS i MODS mogą być spowodowane uwalnianiem cytokin zapalnych we wczesnym stadium AP, a dysfunkcją jelit i martwicą trzustki w późniejszym okresie. Niektóre badania wykazały, że u 59% pacjentów z AP towarzyszy uszkodzenie bariery jelitowej i zwiększona przepuszczalność błony śluzowej jelit, co skutkuje translokacją bakteryjną jelit, martwicą i infekcją tkanki trzustki oraz zespołem dysfunkcji wielonarządowej. Większość bakterii powodujących martwicze zakażenie tkanki trzustki pochodzi z flory jelitowej, takiej jak Escherichia coli i Enterococcus. Dlatego flora jelitowa może odgrywać ważną rolę w powstawaniu i rozwoju AP.

Jako największy narząd organizmu człowieka, przewód pokarmowy stanowi szeroką powierzchnię kolonizacyjną dla flory biologicznej. Bakterie jelitowe obecne w przewodzie pokarmowym człowieka są niezbędnymi składnikami rozwoju układu odpornościowego błony śluzowej, wspomagania trawienia i wchłaniania pokarmu oraz regulacji metabolizmu glukozy. Ponadto ma również funkcję ochrony bariery jelitowej i pośredniczenia w odporności i metabolizmie gospodarza. W stanie zdrowia gospodarz i drobnoustroje osiągają równowagę mikroekologiczną, którą nazywamy stabilnością środowiska wewnętrznego, a gospodarz zachowuje normalne funkcje fizjologiczne. Jednak czynniki zewnętrzne (takie jak infekcja, toksyna, zmiana diety, choroba itp.) mogą zmienić lub zniszczyć równowagę między nimi, a zaburzenie flory jelitowej z kolei wywoła lub przyspieszy postęp choroby. Jako jeden z gorących punktów badawczych w ostatnich latach, brak równowagi flory jelitowej zawsze przyciągał uwagę ludzi. Obecne badanie wykazało, że nierównowaga ekologiczna mikroflory jelitowej podczas AP została zdefiniowana jako zmniejszenie różnorodności mikroorganizmów jelitowych i zmiana równowagi między mikrobiomem symbiotycznym a mikrobiomem patogennym. Zmiana flory jelitowej nastąpiła we wczesnym stadium AP, co może mieć związek z zaostrzeniem choroby. W badaniach SAP stwierdzono nie tylko to, ale także zaburzenie wczesnej flory jelitowej. Oprócz bakterii jelitowych, ich metabolity, takie jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), również wpływają na postęp AP. Co więcej, coraz więcej badań wskazuje, że zmiany flory jelitowej podczas rozwoju AP mogą być związane z ciężkością choroby. W procesie powstawania i rozwoju AP nieprawidłowe wydzielanie trypsyny i destrukcja struktury trzustki prowadzi do nieprawidłowego wydzielania trzustki, co może powodować zmiany w homeostazie jelit i florze jelitowej. Ponadto badanie wykazało również, że mikroflora jelitowa jest ważnym środowiskiem podczas AP, a jej brak równowagi jest ściśle związany z ciężkością AP. Obecnie wiele danych eksperymentalnych wykazało, że różnorodność mikroorganizmów jelitowych i względna liczebność określonych grup bakterii uległy zmianie podczas procesu AP.

Opierając się na związku między zaburzeniem równowagi flory jelitowej a występowaniem i rozwojem AP, możliwe mechanizmy braku równowagi mikrobiologicznej jelit w AP są głównie następujące: (1) zaburzenie motoryki jelit: zaburzenie motoryki przewodu pokarmowego często występuje w AP i odgrywa rolę w chorobie postęp. Zaburzenia motoryki jelit mogą również prowadzić do gromadzenia się szkodliwych substancji i hamować wzrost probiotyków. (2) Uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (IRI): cytokiny prozapalne, takie jak TNF-α podczas AP, uwalnianie insuliny może powodować IRI błony śluzowej jelit i zakłócać mikrokrążenie jelitowe. Jedną z głównych przyczyn uszkodzenia mikrokrążenia jelitowego jest zniszczenie kielicha cukrowego. (3) Stres oksydacyjny: podczas AP stwierdzono silny stres oksydacyjny i szlak kaspazy-3 aktywowany w jelitach. Stres oksydacyjny nie tylko przyspiesza zaburzenie funkcji bariery jelitowej, ale także uczestniczy w zaburzeniu mikrobioty jelitowej. (4) Zaburzenia immunologiczne: immunosupresję jelit można zaobserwować we wczesnym stadium ostrego zapalenia trzustki, co jest związane z uszkodzeniem klirensu patogenów proliferacyjnych.

W OZT zmiana mikroflory jelitowej jest ściśle związana z jej występowaniem i rozwojem, a metabolity mikroflory jelitowej będą również wpływać na wskaźniki metaboliczne surowicy pacjentów z OZT. Mikroflora jelitowa ma wysoką aktywność metaboliczną i może przekształcać źródła żywiciela i składniki diety w różne metabolity. Niektóre metabolity są korzystne, a niektóre szkodliwe. Metabolity korzystne dla gospodarza obejmują kwas mlekowy, kwas żółciowy (BA), SCFA i bakteriocynę. Substancje te są powszechnie uważane za czynniki przeciwbakteryjne i odgrywają kluczową rolę w zapobieganiu chorobotwórczym infekcjom. Ponadto istnieje również pokrewna flora jelitowa i wytwarzane jest kilka specyficznych produktów, które mogą mieć pewien wpływ na SAP. W jelitach ludzkich bifidobakterie i pałeczki kwasu mlekowego są probiotykami, które mogą stymulować właściwości przeciwnowotworowe i odporność. Głównymi produktami metabolizmu bifidobakterii są kwas mlekowy i kwas octowy, które obniżają wartość pH w jelicie i hamują rozwój szkodliwych mikroorganizmów. Mechanizm ten jest szczególnie widoczny w jelicie ślepym i okrężnicy wstępującej.

W chwili obecnej utrzymująca się w 2019 roku pandemia choroby koronawirusowej (COVID-19) wywołana przez zespół ostrej niewydolności oddechowej typu 2 (SARS-CoV-2) stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego na świecie i milionów ludzi w coraz większej liczbie krajów Są zagrożone. Ta pandemia wpłynęła nie tylko na system medyczny, ale także na globalną równowagę społeczno-ekonomiczną. COVID-19 został wkrótce uznany przez Światową Organizację Zdrowia za globalną pandemię, ponieważ w styczniu 2021 roku było około 98 milionów potwierdzonych przypadków i około 2 milionów potwierdzonych zgonów. Niemniej jednak od wybuchu COVID-19 nasza wiedza na ten temat znacznie wzrosła, a różne metody leczenia i interwencje lekowe zostały przetestowane lub są obecnie opracowywane w celu zmniejszenia czynników ryzyka. Ostatnio niektóre kandydujące szczepionki wykazały około 95% skuteczność kliniczną i są obecnie zatwierdzane do stosowania w nagłych wypadkach w różnych krajach. Dlatego szczepienia jako jeden ze skutecznych sposobów ochrony warto promować na całym świecie. Niektóre badania potwierdziły, że kilka mikroflory jelitowej może poprawić odpowiedź immunologiczną i zmniejszyć działania niepożądane po szczepieniu przeciwko COVID-19 oraz że mikroflora jelitowa może uzupełniać skuteczność szczepionki. W połączeniu z kilkoma niedawnymi badaniami flora jelitowa odgrywa kluczową rolę w regulowaniu odpowiedzi immunologicznej na szczepienie i jest związana z ciężkością pacjentów z COVID-19. Jednak kompleksowa ocena odpowiedzi gospodarza, zwłaszcza roli flory jelitowej w produkcji przeciwciał, jest ograniczona. Dlatego specyficzna rola flory jelitowej w rozwoju COVID-19 wymaga dalszych badań.

Skład mikroflory jelitowej i nasilenie ostrej infekcji (w tym COVID-19) mają dwukierunkową zależność z płucami, co nazywa się „osią jelitowo-płucną”. Zachwianie równowagi ekologicznej jelit, czyli pojawienie się wirusowych organizmów patologicznych, zmienia transdukcję sygnału przez komórki nabłonka jelit i wywołuje reakcje prozapalne, które mogą prowadzić do upośledzenia odpowiedzi immunologicznej i narażać pacjentów z COVID-19 na poważne choroby. Różnorodne choroby zapalne i zakaźne są związane z zaburzeniami symbiotycznymi. Kilka badań wykazało, że wydalanie wirusa stolca u pacjentów z COVID-19 będzie trwało przez długi czas po ustąpieniu objawów ze strony układu oddechowego. Pokazuje to, że przewód pokarmowy jest miejscem replikacji wirusa i budzi obawy związane z przenoszeniem z kałem i ustami. Zostało to dodatkowo potwierdzone przez małe badanie z udziałem 30 pacjentów z COVID-19. Badania wykazały, że spadek różnorodności biologicznej narastał wraz ze wzrostem liczby bakterii oportunistycznych, w tym Streptococcus, Rochella, Verona, Clostridium erysipelas i promieniowców. Obfitość bakterii kałowych, Clostridium mycobacterium i Clostridium hartwickii była związana z ciężką chorobą COVID-19. Obfitość pożytecznych Bacteroides i Alisma orientalis była ujemnie skorelowana z ciężkością choroby. W wielu badaniach zbadano związek między zaburzeniami ekologicznymi jelit, ciężkim COVID-19 i podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Bacteroides Donovan i Akermann myxophila oraz IL-1 β, IL-6 są dodatnio skorelowane z CXCL8. Podobnie, IL10, TNF-α i chemokiny (takie jak CXCL10 i CCL2) są ujemnie skorelowane z korzystną mikroflorą (taką jak Bifidobacterium teens, Eubacterium rectum i Faecalis procterii), która utrzymuje niski poziom w próbkach kału pobranych miesiąc po chorobie . W innym badaniu z udziałem małej grupy pacjentów z COVID-19 produkcja kwasu masłowego (na przykład Fecal Procter, Clostridium butyricum, Clostridium parvum i Eubacterium rectum) była znacznie zmniejszona, a patogeny warunkowe, takie jak Enterococcus i Enterobacteriaceae, występowały obficie u pacjentów w ciężkim stanie z niekorzystnymi skutkami. Zmiany mikroflory jelitowej zaobserwowano u dzieci z ostrą i nieostrą chorobą Kawasaki, co dodatkowo sugerowało, że MISC w SARS-CoV-2 może być związany z zaburzeniami ekologicznymi. Ograniczone badania na pacjentach z COVID-19 wykazały zaburzenia ekologiczne jelit. Niewielki raport z początku pandemii wykazał, że poziom pałeczek kwasu mlekowego i bifidobakterii u pacjentów z COVID-19 był niski. Zuo i in. wykazało, że RNA wirusa COVID-19 w kale prawie połowy pobranych pacjentów było dodatnie, co utrzymywało się przez długi czas po oczyszczeniu dróg oddechowych. Ponadto autorzy stwierdzili, że pacjenci z wirusowym RNA mieli wyższy poziom patogenów oportunistycznych. Aby lepiej wyjaśnić rolę probiotyków w leczeniu COVID-19, obecnie trwa kilka badań. Jasne zalecenia dotyczące probiotyków i leczenia COVID-19 nadal wymagają dalszych dowodów, chociaż istnieją biologiczne racjonalności i powody, by mieć nadzieję, że mogą one odgrywać korzystną rolę.

W obecnej dobie nieustannego występowania COVID-19 wielu pacjentów styka się jednocześnie z zakażeniem COVID-19 i AP, co stawia nowe wyzwania przed diagnostyką i leczeniem klinicystów. Oparta na kluczowej roli braku równowagi flory jelitowej w zakażeniu AP i COVID-19 oraz unikalnych zaletach metabonomiki w diagnostyce i prognozowaniu chorób zakaźnych. Dlatego nasze badania opierają się na fakcie, że zaburzona równowaga flory jelitowej odgrywa ważną rolę w rozwoju zakażenia COVID-19 i AP, biorąc pod uwagę wpływ flory jelitowej i jej metabolitów na wskaźniki serologiczne pacjentów. Celem tego badania było zbadanie złożonej zależności między zmianami mikrobiomu jelitowego a metabolitem w surowicy u pacjentów z nowym zakażeniem koronawirusem i ostrym zapaleniem trzustki, mając nadzieję na pomoc w diagnostyce klinicznej i leczeniu pacjentów z nowym zakażeniem koronawirusem i ostrym zapaleniem trzustki.