Studie en analyse van acute pancreatitis gecompliceerd door COVID-19

Acute pancreatitis (AP) is een veel voorkomende gastro-intestinale aandoening. In de afgelopen jaren zijn het aantal ziekenhuisopnames en de bijbehorende kosten van AP aanzienlijk gestegen. Ongeveer 15% - 20% van de patiënten ontwikkelt acute ernstige pancreatitis, namelijk SAP. SAP is een ernstige buikziekte met veel complicaties en een hoge mortaliteit. Het wereldwijde gemiddelde jaarlijkse incidentiecijfer is ongeveer 6,75 gevallen/100.000 mensen. Systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS), meervoudig orgaandisfunctiesyndroom (MODS) en sepsis worden er vaak mee geassocieerd. SIRS en MODS kunnen worden veroorzaakt door het vrijkomen van inflammatoire cytokines in het vroege stadium van AP, en intestinale disfunctie en pancreasnecrose in het latere stadium. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat 59% van de AP-patiënten gepaard gaat met beschadiging van de darmbarrière en een verhoogde doorlaatbaarheid van het darmslijmvlies, resulterend in bacteriële translocatie in de darm, necrose en infectie van pancreasweefsel en het syndroom van meervoudige orgaandisfunctie. De meeste bacteriën die necrotische infectie van alvleesklierweefsel veroorzaken, zijn afkomstig van de darmflora, zoals Escherichia coli en Enterococcus. Daarom kan de darmflora een belangrijke rol spelen bij het ontstaan ​​en de ontwikkeling van AP.

Als het grootste orgaan van het menselijk lichaam biedt het maagdarmkanaal een breed kolonisatieoppervlak voor biologische flora. Darmbacteriën die in het menselijke maagdarmkanaal aanwezig zijn, zijn essentiële componenten voor de ontwikkeling van het mucosale immuunsysteem, de bevordering van de vertering en opname van voedsel en de regulering van het glucosemetabolisme. Bovendien heeft het ook de functie om de darmbarrière te beschermen en de immuniteit en het metabolisme van de gastheer te bemiddelen. De gastheer en microbe bereiken het micro-ecologische evenwicht in de gezondheidstoestand, wat interne milieustabiliteit wordt genoemd, en de gastheer handhaaft normale fysiologische functies. Externe factoren (zoals infectie, toxine, verandering van dieet, ziekte, enz.) kunnen echter de balans daartussen veranderen of vernietigen, en de stoornis van de darmflora zal op zijn beurt de voortgang van de ziekte veroorzaken of versnellen. Als een van de onderzoekshotspots van de afgelopen jaren heeft de onbalans van de darmflora altijd de aandacht getrokken. Uit de huidige studie bleek dat de ecologische onbalans van de darmmicrobiota tijdens AP werd gedefinieerd als de afname van de darmmicrobiële diversiteit en de verandering van de balans tussen symbiotische microbiota en pathogene microbiota. De verandering van de darmflora vond plaats in het vroege stadium van AP, wat mogelijk betrokken is bij de verergering van de ziekte. Niet alleen dat, maar ook een vroege darmflora-stoornis werd gevonden in SAP-onderzoek. Naast darmbacteriën beïnvloeden ook hun metabolieten, zoals vetzuren met een korte keten (SCFA's), de voortgang van AP. Bovendien hebben steeds meer onderzoeken aangetoond dat veranderingen in de darmflora tijdens de ontwikkeling van AP verband kunnen houden met de ernst van de ziekte. Tijdens het optreden en de ontwikkeling van AP leidt de abnormale secretie van trypsine en de vernietiging van de pancreasstructuur tot de abnormale secretie van de pancreas, wat veranderingen in de intestinale homeostase en darmflora kan veroorzaken. Bovendien ontdekte de studie ook dat de darmmicrobiota een belangrijk medium is tijdens AP en dat de onbalans ervan nauw verband houdt met de ernst van AP. Op dit moment hebben veel experimentele gegevens aangetoond dat de diversiteit van intestinale micro-organismen en de relatieve overvloed aan specifieke bacteriegroepen tijdens het AP-proces is veranderd.

Gebaseerd op de relatie tussen een onbalans in de darmflora en het optreden en de ontwikkeling van AP, zijn de mogelijke mechanismen van intestinale microbiële onbalans bij AP voornamelijk als volgt: (1) intestinale motiliteitsstoornis: gastro-intestinale motiliteitsstoornis komt vaak voor bij AP en speelt een rol bij ziekte progressie. Darmmotiliteitsstoornissen kunnen ook leiden tot ophoping van schadelijke stoffen en de groei van probiotica remmen. (2) Ischemie-reperfusieschade (IRI): pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α tijdens AP, de afgifte van insuline kan intestinale mucosale IRI veroorzaken en de intestinale microcirculatie verstoren. Een van de belangrijkste oorzaken van schade aan de darmmicrocirculatie is de vernietiging van de suikerkelk. (3) Oxidatieve stress: ernstige oxidatieve stress en door de darm geactiveerde caspase-3-route werden gevonden tijdens AP. Oxidatieve stress versnelt niet alleen de stoornis van de darmbarrièrefunctie, maar draagt ​​ook bij aan de stoornis van de darmmicrobiota. (4) Immuundisfunctie: intestinale immunosuppressie kan worden waargenomen in het vroege stadium van acute pancreatitis, die verband houdt met de beschadiging van de klaring van proliferatieve pathogenen.

Bij AP hangt de verandering van de darmmicroflora nauw samen met het voorkomen en de ontwikkeling ervan, en de metabolieten van de darmmicroflora zullen ook de serummetabolische indicatoren van AP-patiënten beïnvloeden. Intestinale microflora heeft een hoge metabolische activiteit en kan gastheerbronnen en voedingscomponenten omzetten in verschillende metabolieten. Sommige metabolieten zijn gunstig en sommige zijn schadelijk. Metabolieten die gunstig zijn voor de gastheer omvatten melkzuur, galzuur (BA), SCFA en bacteriocine. Deze stoffen worden over het algemeen als antibacteriële factoren beschouwd en spelen een sleutelrol bij het voorkomen van pathogene infecties. Daarnaast worden er ook gerelateerde darmflora en enkele specifieke producten geproduceerd die een bepaalde impact kunnen hebben op SAP. In menselijke darmen zijn bifidobacteriën en lactobacillus probiotica die antitumorale eigenschappen en immuniteit kunnen stimuleren. De belangrijkste producten van het metabolisme van bifidobacterium zijn melkzuur en azijnzuur, die de pH-waarde in de darm verlagen en de groei van schadelijke micro-organismen remmen. Dit mechanisme is vooral duidelijk in de blindedarm en het colon ascendens.

Op dit moment vormt de aanhoudende pandemie van coronavirusziekte (COVID-19) in 2019, veroorzaakt door ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus type 2 (SARS-CoV-2), een ernstige bedreiging voor de wereldwijde volksgezondheid en voor miljoenen mensen in steeds meer landen een risico lopen. Deze pandemie heeft niet alleen het medische systeem aangetast, maar ook het wereldwijde sociaaleconomische evenwicht aangetast. COVID-19 werd al snel door de Wereldgezondheidsorganisatie aangemerkt als een wereldwijde pandemie, omdat er vanaf januari 2021 ongeveer 98 miljoen bevestigde gevallen en ongeveer 2 miljoen bevestigde sterfgevallen waren. Desalniettemin is ons begrip ervan sinds het uitbreken van COVID-19 aanzienlijk toegenomen en zijn er verschillende behandelingsmethoden en medicamenteuze interventies getest of worden momenteel ontwikkeld om de risicofactoren ervan te verminderen. Onlangs hebben sommige kandidaat-vaccins een klinische werkzaamheid van ongeveer 95% aangetoond en worden momenteel in verschillende landen goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen. Daarom is vaccinatie als een van de effectieve beschermingsmiddelen de moeite waard om wereldwijd te worden gepromoot. Sommige onderzoeken hebben bevestigd dat verschillende darmmicroflora het potentieel hebben om de immuunrespons te verbeteren en bijwerkingen te verminderen na COVID-19-vaccinatie en dat darmmicroflora het potentieel heeft om de effectiviteit van het vaccin aan te vullen. In combinatie met verschillende recente onderzoeken speelt de darmflora een sleutelrol bij het reguleren van de immuunrespons op vaccinatie en is ze gerelateerd aan de ernst van COVID-19-patiënten. De uitgebreide evaluatie van de respons van de gastheer, met name de rol van de darmflora bij de productie van antilichamen, is echter beperkt. Daarom moet de specifieke rol van de darmflora bij de ontwikkeling van COVID-19 verder worden onderzocht.

De samenstelling van de darmflora en de ernst van acute infectie (inclusief COVID-19) hebben een tweezijdige relatie met de long, die de "darm-longas" wordt genoemd. Intestinale ecologische onevenwichtigheid, dat wil zeggen de opkomst van virale pathologische organismen, verandert de signaaltransductie van darmepitheelcellen en veroorzaakt pro-inflammatoire reacties, die kunnen leiden tot een verminderde immuunrespons en COVID-19-patiënten kwetsbaar maken voor ernstige ziekten. Een verscheidenheid aan ontstekings- en infectieziekten wordt in verband gebracht met symbiotische stoornissen. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de uitscheiding van het ontlastingsvirus bij COVID-19-patiënten nog lang aanhoudt nadat de luchtwegsymptomen zijn verdwenen. Dit toont aan dat het maagdarmkanaal de plaats is van virusreplicatie en heeft geleid tot bezorgdheid over fecale en orale overdracht. Dit werd verder bevestigd door een kleine studie van 30 COVID-19-patiënten. De studie toonde aan dat de afname van de biologische diversiteit toenam samen met de toename van opportunistische bacteriën, waaronder Streptococcus, Rochella, Verona, Clostridium erysipelas en actinomycetes. De overvloed aan fecale bacteriën, Clostridium mycobacterium en Clostridium hartwickii, werd in verband gebracht met ernstige COVID-19-ziekte. De overvloed aan nuttige Bacteroides en Alisma orientalis was negatief gecorreleerd met de ernst van de ziekte. Veel onderzoeken hebben de relatie onderzocht tussen ecologische darmstoornissen, ernstige COVID-19 en verhoogde ontstekingsmarkers. Bacteroides Donovan en Akermann myxophila en IL-1 β、 IL-6 zijn positief gecorreleerd met CXCL8. Evenzo zijn IL10, TNF-α en chemokines (zoals CXCL10 en CCL2) negatief gecorreleerd met gunstige microbiota (zoals Bifidobacterium adolescenten, Eubacterium rectum en Faecalis procterii), die een laag niveau behouden in fecale monsters die een maand na de ziekte zijn verzameld. . In een ander onderzoek waarbij een kleine groep COVID-19-patiënten betrokken was, waren de productie van boterzuur (bijvoorbeeld Fecal Procter, Clostridium butyricum, Clostridium parvum en Eubacterium rectum) aanzienlijk verminderd, en voorwaardelijke pathogenen zoals Enterococcus en Enterobacteriaceae waren overvloedig aanwezig bij ernstige patiënten met nadelige gevolgen. Veranderingen in de darmflora werden waargenomen bij kinderen met acute en niet-acute ziekte van Kawasaki, wat verder suggereerde dat MISC bij SARS-CoV-2 mogelijk verband houdt met ecologische stoornissen. Beperkte studies bij patiënten met COVID-19 hebben intestinale ecologische stoornissen aangetoond. Een klein rapport aan het begin van de pandemie toonde aan dat de niveaus van lactobacillen en bifidobacteriën bij COVID-19-patiënten laag waren. Zuo et al. toonde aan dat het RNA van het COVID-19-virus in de ontlasting van bijna de helft van de bemonsterde patiënten positief was, wat lang aanhield nadat de luchtwegen waren vrijgemaakt. Bovendien ontdekten de auteurs dat patiënten met viraal RNA hogere niveaus van opportunistische pathogenen hadden. Om de rol van probiotica bij de behandeling van COVID-19 beter te verduidelijken, lopen er momenteel verschillende onderzoeken. De duidelijke aanbevelingen over probiotica en COVID-19-behandeling hebben nog meer bewijs nodig, hoewel er biologische rationaliteit is en redenen om te hopen dat ze een gunstige rol kunnen spelen.

In het huidige tijdperk van de voortdurende prevalentie van COVID-19 worden veel patiënten tegelijkertijd geconfronteerd met COVID-19-infectie en AP, wat nieuwe uitdagingen vormt voor de diagnose en behandeling van clinici. Gebaseerd op de sleutelrol van de onbalans in de darmflora bij AP- en COVID-19-infectie en de unieke voordelen van metabonomics bij de diagnose en prognose van infectieziekten. Daarom is ons onderzoek gebaseerd op het feit dat de onevenwichtigheid van de darmflora een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van COVID-19-infectie en AP, terwijl we rekening houden met de impact van de darmflora en zijn metabolieten op de serologische indicatoren van patiënten. Het doel van deze studie was om de complexe relatie tussen de veranderingen in het darmmicrobioom en de serummetaboliet bij patiënten met een nieuwe coronavirusinfectie en acute pancreatitis te onderzoeken, in de hoop hulp te bieden bij de klinische diagnose en behandeling van patiënten met een nieuwe coronavirusinfectie en acute pancreatitis.