AK104 w połączeniu z brachyterapią I-125 w przypadku nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy

Kryteria przyjęcia:

1. Rak szyjki macicy potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, ze wznową lub przerzutami po przebytej operacji ogólnoustrojowej, pooperacyjnej chemioradioterapii lub radykalnej chemioradioterapii i nadający się do radioterapii miejscowej (nawrót niecentralny miednicy mniejszej lub skąpe przerzuty w stopniu IVB).
2. Guz potwierdzony patologicznie i radiologicznie, o maksymalnej średnicy nieprzekraczającej maksymalnej średnicy do leczenia cząsteczkowego (5-7cm).
3. Wiek ≥18 lat i ≤70 lat, kobiety w momencie podpisania świadomej zgody.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1, tolerancja przekłucia.
5. Zmiany mierzalne wg RECIST 1.1, ze zmianami docelowymi nienadającymi się do leczenia operacyjnego.
6. Oczekiwany czas przeżycia ponad 3 miesiące.

7. Prawidłowa czynność narządów zgodnie ze standardowymi kryteriami immunoterapii:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l
   • Płytki krwi ≥75×109/l
   • Hemoglobina ≥90 g/L
   • Albumina surowicy ≥30 g/l
   • Całkowita bilirubina (TBil) ≤1,5×GGN
   • aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN; jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT i AST <5×GGN
   • Kreatynina w surowicy ≤1,5×GGN
   • Azot mocznikowy we krwi (BUN) ≤2,5×GGN
   • hormon tyreotropowy (TSH) ≤ górna granica normy (GGN); jeśli są nieprawidłowe, należy zbadać poziomy T3 i T4, a jeśli poziomy T3 i T4 są prawidłowe, pacjent może się kwalifikować.
8. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku i wyrazić zgodę na stosowanie medycznie dopuszczalnej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
9. Podpisano świadomą zgodę, a uczestnik musi zrozumieć cel badania i wymagania dotyczące udziału oraz dobrowolnie wyrazić zgodę na udział.

Kryteria wyłączenia:

Z badania należy wykluczyć potencjalnych uczestników spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Historia stosowania przeciwciał anty-PD-1, anty-CTLA-4, TCR-T, CAR-T lub innej immunoterapii w ciągu ostatnich 4 tygodni przed pierwszą dawką lub udział w innych badaniach klinicznych leków przeciwnowotworowych w ramach w ciągu ostatnich 4 tygodni przed pierwszą dawką lub planowane zastosowanie żywych atenuowanych szczepionek w okresie badania.
2. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat.
3. Należy zastosować pierwszą dawkę, z wyłączeniem kortykosteroidów donosowych i wziewnych lub dawek fizjologicznych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizolonu lub jego odpowiednika).
4. Pacjenci z objawowymi przerzutami do narządów trzewnych lub krótkotrwałymi powikłaniami zagrażającymi życiu są narażeni na ryzyko, w tym niekontrolowany duży wysięk (opłucnowy, osierdziowy lub otrzewnowy), rakowatość naczyń chłonnych i zajęcie wątroby w co najmniej 30%.
5. Obecność jakiejkolwiek aktywnej choroby autoimmunologicznej lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy. Do badania można włączyć pacjentów z bielactwem nabytym lub astmą dziecięcą, które zostały całkowicie wyleczone bez jakiejkolwiek interwencji w wieku dorosłym. Nie można uwzględnić pacjentów chorych na astmę wymagających leczenia rozszerzającego oskrzela.
6. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg pomimo optymalnego leczenia).
7. Niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego stopnia II lub wyższego, niekontrolowana arytmia (w tym odstęp QTc ≥450 ms u mężczyzn lub ≥470 ms u kobiet), niewydolność serca III-IV klasy NYHA, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% określona metodą echokardiografia. Pacjenci, u których wystąpił zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, niekontrolowana dławica piersiowa, niekontrolowana ciężka komorowa arytmia, klinicznie istotna choroba osierdzia lub ostre niedokrwienie lub aktywne nieprawidłowości układu przewodzącego na podstawie elektrokardiogramu w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
8. Zaburzenia krzepnięcia (INR >1,5 lub czas protrombinowy (PT) > górna granica normy (GGN) + 4 sekundy lub APTT >1,5 GGN), skłonność do krwawień, leczenie trombolityczne lub leczenie przeciwzakrzepowe.
9. Obecność wyraźnego krwioplucia lub odkrztuszanie co najmniej pół łyżeczki (2,5 ml) krwi w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem; lub wystąpienie istotnych klinicznie objawów krwawień lub wyraźna tendencja do krwawień, takich jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiący wrzód żołądka, wyjściowa krew utajona++ w kale lub zapalenie naczyń w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania; lub wystąpienie tętniczych/żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takich jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowy lub zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
10. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (np. wymagająca dożylnego podania antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub leków przeciwwirusowych) lub niewyjaśniona gorączka > 38,5°C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
11. Historia nadużywania substancji, niemożność zaprzestania nadużywania substancji lub obecność zaburzeń psychicznych.
12. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub obecność otwartych ran lub złamań.
13. Czynniki znacząco wpływające na wchłanianie leku doustnego, takie jak niemożność połykania, przewlekła biegunka lub niedrożność jelit; lub wystąpienie przetoki lub perforacji narządów pustych w ciągu 6 miesięcy.
14. Badanie moczu wykazujące białko w moczu ≥++ lub potwierdzone dobowe białko w moczu ≥1,0 ​​g.
15. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (DNA HBV ≥500 j.m./ml), wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatnie przeciwciała HCV i HCV-RNA powyżej granicy wykrywalności testu) lub jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i wirusem zapalenia wątroby typu C.