AK104 combinado con braquiterapia I-125 para el cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Cáncer de cuello uterino confirmado histológica o citológicamente, con recidiva o metástasis tras cirugía sistémica previa, quimiorradioterapia postoperatoria o quimiorradioterapia radical, y apto para radioterapia local (recidiva pélvica no central u oligometástasis en estadio IVB).
2. Tumor confirmado patológica y radiológicamente con un diámetro máximo que no excede el diámetro máximo para el tratamiento con partículas (5-7 cm).
3. Edad ≥18 años y ≤70 años, sexo femenino al momento de firmar el consentimiento informado.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1, capaz de tolerar la punción.
5. Lesiones medibles según RECIST 1.1, con lesiones diana no aptas para tratamiento quirúrgico.
6. Tiempo de supervivencia esperado de más de 3 meses.

7. Función adecuada de los órganos según los criterios estándar de inmunoterapia:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L
   • Plaquetas ≥75×109/L
   • Hemoglobina ≥90 g/L
   • Albúmina sérica ≥30 g/L
   • Bilirrubina total (TBil) ≤1,5×LSN
   • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN; si hay metástasis hepática, ALT y AST <5×LSN
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN
   • Nitrógeno ureico en sangre (BUN) ≤2,5 × LSN
   • Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ límite superior normal (LSN); si son anormales, investigue los niveles de T3 y T4, y si los niveles de T3 y T4 son normales, el paciente puede ser elegible.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores a comenzar con el fármaco del estudio y aceptar utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
9. El consentimiento informado firmado y el sujeto deben comprender el propósito del estudio y los requisitos para la participación y aceptar voluntariamente participar.

Criterio de exclusión:

Los sujetos potenciales que cumplan cualquiera de los siguientes criterios deben ser excluidos del estudio:

1. Antecedentes de uso de anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-CTLA-4, TCR-T, CAR-T u otra inmunoterapia en las últimas 4 semanas antes de la primera dosis, o participación en otros ensayos clínicos de medicamentos antitumorales dentro del últimas 4 semanas antes de la primera dosis, o uso planificado de vacunas vivas atenuadas durante el período del estudio.
2. Diagnóstico de cualquier otro tumor maligno en los últimos 3 años.
3. Utilice la primera dosis, excluyendo los corticosteroides intranasales e inhalados o dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (que no excedan los 10 mg/día de prednisolona o equivalente).
4. Los pacientes con metástasis visceral sintomática o riesgo de complicaciones a corto plazo potencialmente mortales, incluidos derrames grandes incontrolables (pleural, pericárdico o peritoneal), linfangitis, carcinomatosis y afectación hepática del 30% o más.
5. Presencia de cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune, incluidas, entre otras, hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo. Se pueden incluir pacientes con vitíligo o asma infantil que se haya resuelto completamente sin ninguna intervención durante la edad adulta. No se pueden incluir pacientes con asma que requieran broncodilatadores para intervención médica.
6. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo).
7. Isquemia de miocardio de grado II o superior o infarto de miocardio, arritmia no controlada (incluido el intervalo QTc ≥450 ms para hombres o ≥470 ms para mujeres), insuficiencia cardíaca de clase III-IV de la NYHA, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por ecocardiografía. Pacientes que experimentaron infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, angina no controlada, arritmia ventricular grave no controlada, enfermedad pericárdica clínicamente significativa o isquemia aguda o anomalías del sistema de conducción activo según el electrocardiograma dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
8. Anomalías de la coagulación (INR >1,5 o tiempo de protrombina (TP) > límite superior normal (LSN) + 4 segundos o APTT >1,5 LSN), tendencia a sangrar o recibir trombólisis o terapia de anticoagulación.
9. Presencia de hemoptisis evidente o expectoración de al menos media cucharadita (2,5 ml) de sangre en los 2 meses anteriores a la inscripción; o aparición de síntomas hemorrágicos significativos clínicamente relevantes o tendencia clara al sangrado, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica sangrante, sangre oculta basal ++ en las heces o vasculitis dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción; o aparición de eventos tromboembólicos arteriales/venosos, como accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral o infarto cerebral), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
10. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (p. ej., que requiere administración intravenosa de antibióticos, antifúngicos o agentes antivirales) o fiebre inexplicable >38,5 °C durante la detección o dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
11. Historial de abuso de sustancias, incapacidad para suspender el abuso de sustancias o presencia de trastornos psiquiátricos.
12. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o presencia de heridas abiertas o fracturas.
13. Factores que afectan significativamente la absorción de fármacos por vía oral, como incapacidad para tragar, diarrea crónica u obstrucción intestinal; o aparición de fístula o perforación de órganos huecos dentro de los 6 meses.
14. Análisis de orina que muestre proteína en orina ≥++, o proteína en orina de 24 horas confirmada ≥1,0 ​​g.
15. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, hepatitis B activa (ADN del VHB ≥500 UI/ml), hepatitis C (anticuerpos del VHC positivos y ARN del VHC por encima del límite de detección del ensayo), o infección concurrente con hepatitis B y hepatitis C.