AK104 combinato con la brachiterapia I-125 per il cancro cervicale ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Cancro della cervice confermato istologicamente o citologicamente, con recidiva o metastasi dopo precedente intervento chirurgico sistemico, chemioradioterapia postoperatoria o chemioradioterapia radicale e idoneo alla radioterapia locale (recidiva pelvica non centrale o oligometastasi in stadio IVB).
2. Tumore confermato patologicamente e radiologicamente con diametro massimo non superiore al diametro massimo per il trattamento con particelle (5-7 cm).
3. Età ≥18 anni e ≤70 anni, donna al momento della firma del consenso informato.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1, in grado di tollerare la puntura.
5. Lesioni misurabili secondo RECIST 1.1, con lesioni target non idonee al trattamento chirurgico.
6. Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 3 mesi.

7. Funzione organica adeguata secondo i criteri standard per l'immunoterapia:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L
   • Piastrine ≥75×109/L
   • Emoglobina ≥90 g/l
   • Albumina sierica ≥ 30 g/L
   • Bilirubina totale (TBil) ≤1,5×ULN
   • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN; se sono presenti metastasi epatiche, ALT e AST <5×ULN
   • Creatinina sierica ≤1,5×ULN
   • Azoto ureico nel sangue (BUN) ≤2,5×ULN
   • Ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ limite superiore della norma (ULN); se anormali, indagare sui livelli di T3 e T4 e, se i livelli di T3 e T4 sono normali, il paziente potrebbe essere idoneo.
8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima di iniziare il farmaco in studio e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
9. Consenso informato firmato e il soggetto deve comprendere lo scopo dello studio e i requisiti per la partecipazione e accettare volontariamente di partecipare.

Criteri di esclusione:

I potenziali soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri dovrebbero essere esclusi dallo studio:

1. Storia di utilizzo di anticorpi anti-PD-1, anticorpi anti-CTLA-4, TCR-T, CAR-T o altra immunoterapia nelle ultime 4 settimane prima della prima dose, o partecipazione ad altri studi clinici su farmaci antitumorali nell'ambito del nelle ultime 4 settimane prima della prima dose, o uso pianificato di vaccini vivi attenuati durante il periodo di studio.
2. Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno negli ultimi 3 anni.
3. Utilizzare la prima dose, escludendo i corticosteroidi intranasali e inalatori o le dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (non superiori a 10 mg/die di prednisolone o equivalente).
4. I pazienti con metastasi viscerali sintomatiche o complicanze a breve termine potenzialmente letali sono a rischio, tra cui versamenti incontrollabili di grandi dimensioni (pleurico, pericardico o peritoneale), linfangite carcinomatosi e coinvolgimento epatico pari o superiore al 30%.
5. Presenza di qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo. Possono essere inclusi pazienti con vitiligine o asma infantile che sono stati completamente risolti senza alcun intervento durante l'età adulta. I pazienti con asma che necessitano di broncodilatatori per intervento medico non possono essere inclusi.
6. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
7. Ischemia miocardica o infarto miocardico di grado II o superiore, aritmia non controllata (incluso intervallo QTc ≥ 450 ms per i maschi o ≥ 470 ms per le femmine), insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato da ecocardiografia. Pazienti che hanno manifestato infarto miocardico, insufficienza cardiaca di classe II o superiore della New York Heart Association, angina non controllata, aritmia ventricolare grave non controllata, malattia pericardica clinicamente significativa o ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva in base all'elettrocardiogramma entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
8. Anomalie della coagulazione (INR >1,5 o tempo di protrombina (PT) > limite superiore della norma (ULN) + 4 secondi o APTT >1,5 ULN), tendenza al sanguinamento o trattamento con trombolisi o terapia anticoagulante.
9. Presenza di evidente emottisi o espettorazione di almeno mezzo cucchiaino (2,5 ml) di sangue entro 2 mesi prima dell'arruolamento; o comparsa di sintomi emorragici significativi clinicamente rilevanti o chiara tendenza al sanguinamento, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica sanguinante, sangue occulto++ al basale nelle feci o vasculite entro 3 mesi prima dell'arruolamento; o verificarsi di eventi tromboembolici arteriosi/venosi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale o infarto cerebrale), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
10. Infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose (ad esempio, che richiede la somministrazione endovenosa di antibiotici, antifungini o agenti antivirali) o febbre inspiegabile > 38,5°C durante lo screening o entro 4 settimane prima della prima dose.
11. Storia di abuso di sostanze, incapacità di interrompere l'abuso di sostanze o presenza di disturbi psichiatrici.
12. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose o presenza di ferite aperte o fratture.
13. Fattori che influenzano significativamente l'assorbimento del farmaco per via orale, come incapacità di deglutire, diarrea cronica o ostruzione intestinale; o comparsa di fistole o perforazione di organi cavi entro 6 mesi.
14. Analisi delle urine che mostra proteine ​​​​nelle urine ≥++ o proteine ​​confermate nelle urine delle 24 ore ≥1,0 ​​g.
15. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS), epatite B attiva (HBV DNA ≥500 UI/ml), epatite C (anticorpi HCV positivi e HCV-RNA superiore al limite di rilevamento del test) o infezione concomitante sia con l'epatite B che con l'epatite C.