Badanie BEBT-908 w skojarzeniu z lekami w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent jest skłonny podpisać formularz świadomej zgody (ICF) po pełnym zrozumieniu;
2. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety;
3. Patologię potwierdzono jako rozlany chłoniak z dużych komórek B zgodnie z definicją klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia z 2016 r.;
4. Ocena za pomocą emisyjnej tomografii komputerowej (PET-CT) lub tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) w standardzie Lugano 2014, z mierzalną iniekcją zmiany chorobowej;
5. Musi mieć nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B po co najmniej 1 terapii ogólnoustrojowej i co najmniej 1 terapii systemowej obejmującej przeciwciała CD20;
6. Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) otrzymuje 0-2 punkty;
7. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni;
8. Poziom funkcji narządów musi spełniać następujące wymagania:

Krew obwodowa:

1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1000/μL;
2. Hemoglobina (HGB) ≥8g/dL;
3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥100 000/μL;

Funkcja wątroby:

1. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5×GGN (dla pacjentów z zespołem Gilberta, bilirubina całkowita <3,0×GGN i bilirubina bezpośrednia w granicach normy);
2. Kreatynina w surowicy <1,5×GGN;
3. ALT, AST lub ALP≤2,5×GGN (≤5×GGN, gdy występuje zajęcie wątroby).

Kryteria wyłączenia:

1. Znana ciężka alergia na badany lek lub którąkolwiek jego substancję pomocniczą;

2. Ze względu na możliwość genotoksyczności, mutagenności i teratogenności badanego leku, należy wykluczyć następujące podmioty:

   1. Mężczyźni i kobiety, którzy przed badaniem nie konserwowali nasienia ani komórki jajowej in vitro i planują mieć kolejne dziecko w ciągu 5 lat, chyba że kolejne badania potwierdzą bezpieczeństwo reprodukcyjne;
   2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
3. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub chłoniak naciekający ośrodkowy układ nerwowy;
4. Wcześniejsza przewlekła transformacja chłoniaka (taka jak zespół Richtera, białaczka przedlimfocytowa itp.);
5. Istnieją inne aktywne nowotwory złośliwe wymagające leczenia, które mogą zakłócać badanie;

6. Leczenie przedprocesowe:

   1. otrzymywał jakikolwiek trwały lub przerywany inhibitor PI3K i inhibitor HDAC przed włączeniem do badania lub otrzymywał inną terapię lekową ukierunkowaną na drobnocząsteczkowe leki w ciągu 2 tygodni;
   2. Otrzymano BEBT-908 (nie wolno należeć do wszystkich kohort) lub R-ICE (nie wolno należeć do kohort z BEBT-908+R-ICE) lub R-GemOx (nie wolno należeć do kohort z BEBT-908+R) -GemOx) przed rejestracją;
   3. Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania;
   4. Otrzymali radioterapię, która miała wpływ na ocenę skuteczności badania lub miejscową radioterapię wspomagającą, która miała wpływ na czynność szpiku kostnego pacjentów w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;
   5. Otrzymał chemioterapię lub bioterapię mielosupresyjną w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania;
   6. Używane leki chińskie i własne leki chińskie o działaniu przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni przed rejestracją;
   7. Przeszedł poważną operację inną niż biopsja guza w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub nie ustabilizowały się skutki uboczne operacji;
   8. Jakikolwiek czynnik stymulujący tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów G-CSF, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów GM-CSF) lub trombopoetynę TPO leczono w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania;
   9. Otrzymywał prednizon >10 mg na dobę (lub inną równoważną dawkę glukokortykoidu) w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania;
   10. Otrzymał chimeryczną immunoterapię komórkami T receptora antygenu (terapia CAR-T) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;
7. Utrzymujący się stopień 2 lub wyższy [standard Common Terminology Criteria for Adverse Events V5.0 (standard CTCAE V5.0)] toksyczność po wcześniejszym leczeniu (chemioterapia lub bioterapia), niestabilna w momencie włączenia (z wyjątkiem łysienia);
8. Aktywna, klinicznie ciężka infekcja stopnia 2 lub wyższego (standard CTCAE V5.0);

9. Choroby skomplikowane:

   1. cukrzyca ze słabą kontrolą glikemii (losowa wartość glikemii ≥11,1 mmol/l po leczeniu hipoglikemicznym lub hemoglobina glikozylowana (HbA1c) ≥ 8,5%);
   2. ciężka choroba płuc (CTCAE V5.0 stopień III-IV);
   3. Poważna choroba serca;
   4. pacjent ma znaczną dysfunkcję nerek lub wątroby;
   5. Źle kontrolowane aktywne choroby, takie jak wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C;
   6. Znany wynik pozytywny na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV);
   7. Historia chorób psychicznych, historia chorób psychicznych w rodzinie lub zaburzenia nastroju, według oceny badacza lub psychologa, a badacz uznał, że nie nadają się do włączenia;
   8. W okresie badania wymagane jest skojarzenie leczenia przeciwzakrzepowego i przeciwpłytkowego;
   9. niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥180 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥110 mmHg);
   10. Poważna choroba fizyczna połączona z ryzykiem poważnego krwawienia lub poważnego krwawienia w wywiadzie;
10. W połączeniu ze stosowaniem leków powodujących wydłużenie odstępu QT lub częstoskurcz komorowy skrętny;
11. Otrzymywanie leków hamujących izoenzym 3A4 cytochromu P450 (CYP) 3A4 lub silnie indukowanych leków w ciągu pierwszych 4 tygodni rekrutacji;
12. Brał udział w innych badaniach klinicznych i stosował badane leki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
13. Każdy stan, który badacz uzna za niestabilny lub mogący zagrozić bezpieczeństwu uczestnika i przestrzeganiu zasad badania;
14. Pacjenci uznani przez badacza za niekwalifikujących się do leczenia według niniejszego protokołu.