Estudio de BEBT-908 combinado con fármacos en el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. El sujeto está dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) después de una comprensión integral;
2. Edad ≥18 años y ≤75 años, tanto hombres como mujeres;
3. La patología se confirmó como linfoma difuso de células B grandes según la definición de clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016;
4. Evaluación mediante tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-CT) o tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) utilizando el estándar Lugano 2014, con inyección de lesiones medibles;
5. Debe tener linfoma difuso de células B grandes recurrente o refractario después de al menos 1 terapia sistémica, y al menos 1 terapia sistémica incluyó anticuerpo CD20;
6. El Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) obtiene una puntuación de 0 a 2 puntos;
7. Esperanza de vida >12 semanas;
8. El nivel de función del órgano debe cumplir los siguientes requisitos:

Sangre periférica:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/μL;
2. Hemoglobina (HGB) ≥8g/dL;
3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥100.000/μL;

Función del hígado:

1. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN (para pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total <3,0 × LSN y bilirrubina directa dentro del rango normal);
2. Creatinina sérica <1,5×LSN;
3. ALT, AST o ALP≤2,5×ULN (≤5×LSN cuando se produce afectación hepática).

Criterio de exclusión:

1. Alergia grave conocida al fármaco en investigación o cualquiera de sus excipientes;

2. Debido a la posibilidad de genotoxicidad, mutagenicidad y teratogenicidad del fármaco en investigación, se deben excluir los siguientes sujetos:

   1. Hombres y mujeres que no han tenido preservación de esperma u óvulos in vitro antes del ensayo y planean tener otro hijo dentro de 5 años a menos que estudios posteriores confirmen la seguridad reproductiva;
   2. Mujeres embarazadas o lactantes;
3. Linfoma primario del sistema nervioso central o linfoma que invade el sistema nervioso central;
4. Transformación previa de linfoma crónico (como síndrome de Richter, leucemia prelinfocítica, etc.);
5. Existen otros tumores malignos activos que requieren tratamiento y que pueden interferir con el estudio;

6. Tratamiento previo al juicio:

   1. Recibió cualquier inhibidor de PI3K persistente o intermitente e inhibidor de HDAC antes de la inscripción o recibió otra terapia con medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas;
   2. Recibió BEBT-908 (no se permite estar en todas las cohortes) o R-ICE (no se permite estar en cohortes con BEBT-908+R-ICE) o R-GemOx (no se permite estar en cohortes con BEBT-908+R -GemOx) antes de la inscripción;
   3. Autotrasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción;
   4. Recibió radioterapia que afectó la evaluación de la eficacia del estudio o radioterapia de apoyo local que afectó la función de la médula ósea de los sujetos dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción;
   5. Recibió quimioterapia o bioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción;
   6. Medicamentos chinos utilizados y medicamentos chinos patentados con efectos antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción;
   7. Se sometió a una cirugía mayor distinta de la biopsia del tumor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o los efectos secundarios de la cirugía no se habían estabilizado;
   8. Cualquier factor estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos GM-CSF) o trombopoyetina TPO se trató dentro de las 2 semanas previas a la inscripción;
   9. Recibió prednisona >10 mg al día (u otra dosis equivalente de glucocorticoide) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción;
   10. Recibió inmunoterapia de células T con receptor de antígeno quimérico (terapia CAR-T) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción;
7. Toxicidad persistente de grado 2 o superior [Criterios terminológicos comunes para eventos adversos estándar V5.0 (estándar CTCAE V5.0)] después de un tratamiento previo (quimioterapia o bioterapia), no estable en el momento de la inscripción (excepto alopecia);
8. Infección clínica grave activa de grado 2 o superior (estándar CTCAE V5.0);

9. Enfermedades complicadas:

   1. diabetes mellitus con control glucémico deficiente (valor glucémico aleatorio ≥11,1 mmol/l después del tratamiento hipoglucemiante, o hemoglobina glicosilada（HbA1c）≥ 8,5%);
   2. enfermedad pulmonar grave (CTCAE V5.0 grado III-IV);
   3. Enfermedad cardíaca grave;
   4. tiene disfunción renal o hepática significativa;
   5. Enfermedades activas mal controladas como la hepatitis B o C;
   6. Positivo conocido para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
   7. Un historial de enfermedad mental, antecedentes familiares de enfermedad mental o trastorno del estado de ánimo, a juicio del investigador o psicólogo, y el investigador consideró que no eran aptos para su inclusión;
   8. Se requiere una combinación de anticoagulación y terapia antiplaquetaria durante el período de estudio;
   9. hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥110 mmHg);
   10. Enfermedad física grave combinada con riesgo de hemorragia grave o antecedentes de hemorragia grave;
10. Combinado con el uso de medicamentos que causan prolongación del intervalo QT o taquicardia ventricular torsional;
11. Recibir un supresor de isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 3A4 o una terapia con medicamentos fuertemente inducida durante las primeras 4 semanas de inscripción;
12. Participó en otros ensayos clínicos y utilizó medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
13. Cualquier condición que el investigador determine que es inestable o que probablemente comprometa la seguridad del sujeto y el cumplimiento del estudio;
14. Sujetos considerados inadecuados para el tratamiento con este protocolo por el investigador.