Estudo de BEBT-908 combinado com medicamentos no tratamento de linfoma difuso de grandes células B recidivante/refratário

Critério de inclusão:

1. O sujeito está disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) após compreensão abrangente;
2. Idade ≥18 anos e ≤75 anos, tanto masculino quanto feminino;
3. A patologia foi confirmada como linfoma difuso de grandes células B de acordo com a definição de classificação da Organização Mundial de Saúde de 2016;
4. Avaliação por Tomografia Computadorizada por Emissão de Pósitrons (PET-CT) ou Tomografia Computadorizada (TC) ou Ressonância Magnética (RM) utilizando padrão Lugano 2014, com injeção de lesão mensurável;
5. Deve ter linfoma difuso de grandes células B recorrente ou refratário após pelo menos 1 terapia sistêmica, e pelo menos 1 terapia sistêmica incluiu anticorpo CD20;
6. O Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pontua 0-2 pontos;
7. Expectativa de vida >12 semanas;
8. O nível de função do órgão deve atender aos seguintes requisitos:

Sangue periférico:

1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1000/μL;
2. Hemoglobina (HGB) ≥8g/dL;
3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥100.000/μL;

Função do fígado:

1. Bilirrubina total sérica ≤1,5×ULN (para pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total <3,0×ULN e bilirrubina direta dentro da normalidade);
2. Creatinina sérica <1,5×ULN;
3. ALT, AST ou ALP≤2,5×ULN (≤5×ULN quando ocorre envolvimento hepático).

Critério de exclusão:

1. Alergia grave conhecida ao medicamento experimental ou a qualquer um de seus excipientes;

2. Devido à possibilidade de genotoxicidade, mutagenicidade e teratogenicidade do medicamento experimental, os seguintes indivíduos devem ser excluídos:

   1. Homens e mulheres que não tiveram preservação de esperma ou óvulos in vitro antes do ensaio e planejam ter outro filho dentro de 5 anos, a menos que estudos subsequentes confirmem a segurança reprodutiva;
   2. Mulheres grávidas ou lactantes;
3. Linfoma primário do sistema nervoso central ou linfoma invadindo o sistema nervoso central;
4. Transformação prévia de linfoma crônico (como síndrome de Richter, leucemia pré-linfocítica, etc.);
5. Existem outros tumores malignos ativos que requerem tratamento e que podem interferir no estudo;

6. Tratamento pré-julgamento:

   1. Recebeu qualquer inibidor PI3K persistente ou intermitente e inibidor de HDAC antes da inscrição ou recebeu outra terapia medicamentosa direcionada a moléculas pequenas dentro de 2 semanas;
   2. Recebeu BEBT-908 (não permitido estar em todas as coortes) ou R-ICE (não permitido estar em coortes com BEBT-908+R-ICE) ou R-GemOx (não permitido estar em coortes com BEBT-908+R -GemOx) antes da inscrição;
   3. Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas dentro de 3 meses antes da inscrição;
   4. Recebeu radioterapia que afetou a avaliação da eficácia do estudo ou radioterapia de suporte local que afetou a função da medula óssea dos sujeitos dentro de 3 meses antes da inscrição;
   5. Recebeu quimioterapia mielossupressora ou bioterapia nas 3 semanas anteriores à inscrição;
   6. Medicamentos chineses usados ​​​​e medicamentos chineses proprietários com efeitos antitumorais 2 semanas antes da inscrição;
   7. Foi submetido a uma grande cirurgia além da biópsia do tumor nas 4 semanas anteriores à inscrição, ou os efeitos colaterais da cirurgia não se estabilizaram;
   8. Qualquer fator estimulador de colônias hematopoiéticas (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos G-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos GM-CSF) ou trombopoietina TPO foram tratados dentro de 2 semanas antes da inscrição;
   9. Recebeu prednisona> 10 mg por dia (ou outra dose equivalente de glicocorticóide) nos 7 dias anteriores à inscrição;
   10. Recebeu imunoterapia com células T com receptor de antígeno quimérico (terapia CAR-T) dentro de 3 meses antes da inscrição;
7. Toxicidade persistente de grau 2 ou superior [Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos padrão V5.0 (padrão CTCAE V5.0)] após tratamento anterior (quimioterapia ou bioterapia), não estável no momento da inscrição (exceto alopecia);
8. Infecção clínica grave ativa de grau 2 ou superior (padrão CTCAE V5.0);

9. Doenças complicadas:

   1. diabetes mellitus com mau controle glicêmico (valor glicêmico aleatório ≥11,1mmol/L após tratamento hipoglicêmico ou hemoglobina glicosilada（HbA1c）≥ 8,5%);
   2. doença pulmonar grave (CTCAE V5.0 grau III-IV);
   3. Doença cardíaca grave;
   4. tem disfunção renal ou hepática significativa;
   5. Doenças ativas mal controladas, como hepatite B ou C;
   6. Vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) positivo;
   7. História de doença mental, história familiar de doença mental ou transtorno de humor, conforme julgado pelo investigador ou psicólogo, e o pesquisador julgou que não eram adequados para inclusão;
   8. A combinação de anticoagulação e terapia antiplaquetária é necessária durante o período do estudo;
   9. hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥180mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥110mmHg);
   10. Doença física grave combinada com risco de sangramento grave ou história de sangramento grave;
10. Combinado com uso de medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT ou taquicardia ventricular torcional;
11. Receber supressor de isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP) ou terapia medicamentosa fortemente induzida durante as primeiras 4 semanas de inscrição ；
12. Participou de outros ensaios clínicos e usou medicamentos experimentais nas 4 semanas anteriores à inscrição;
13. Qualquer condição que o investigador determine ser instável ou que possa comprometer a segurança do sujeito e a conformidade com o estudo;
14. Sujeitos considerados inadequados para tratamento com este protocolo pelo investigador.