Studie BEBT-908 v kombinaci s léky při léčbě relapsu/refrakterního difuzního velkobuněčného B-lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) po úplném pochopení;
2. Věk ≥18 let a ≤75 let, muži i ženy;
3. Patologie byla potvrzena jako difuzní velkobuněčný B-lymfom podle klasifikace Světové zdravotnické organizace z roku 2016;
4. Vyhodnocení pozitronovou emisní počítačovou tomografií (PET-CT) nebo počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) s použitím standardu Lugano 2014, s injekcí měřitelných lézí;
5. Musí mít rekurentní nebo refrakterní difuzní velkobuněčný B-lymfom po alespoň 1 systémové terapii a alespoň 1 systémové terapii zahrnující CD20 protilátku;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre 0-2 body;
7. Očekávaná délka života >12 týdnů;
8. Úroveň funkce orgánů musí splňovat následující požadavky:

Periferní krev:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/μL;
2. Hemoglobin (HGB) ≥8 g/dl;
3. počet krevních destiček (PLT) ≥100 000/μl;

Funkce jater:

1. Celkový bilirubin v séru ≤1,5×ULN (u pacientů s Gilbertovým syndromem celkový bilirubin <3,0×ULN a přímý bilirubin v normálním rozmezí);
2. Sérový kreatinin <1,5xULN;
3. ALT, AST nebo ALP≤2,5×ULN (≤5×ULN, když dojde k postižení jater).

Kritéria vyloučení:

1. Známá těžká alergie na hodnocený lék nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku;

2. Vzhledem k možnosti genotoxicity, mutagenity a teratogenity hodnoceného léčiva by měli být vyloučeni následující jedinci:

   1. Muži a ženy, kteří neměli před zkouškou konzervaci spermatu nebo vajíček in vitro a plánují mít další dítě do 5 let, pokud následné studie nepotvrdí reprodukční bezpečnost;
   2. Těhotné nebo kojící ženy;
3. Primární lymfom centrálního nervového systému nebo lymfom napadající centrální nervový systém;
4. Předchozí transformace chronického lymfomu (jako je Richterův syndrom, prelymfocytární leukémie atd.);
5. Existují další aktivní maligní nádory vyžadující léčbu, které mohou interferovat se studií;

6. Léčba před zkouškou:

   1. dostával jakýkoli perzistentní nebo intermitentní inhibitor PI3K a inhibitor HDAC před zařazením do studie nebo dostával jinou lékovou terapii cílenou na malé molekuly během 2 týdnů;
   2. Přijato BEBT-908 (není povoleno být ve všech kohortách) nebo R-ICE (není povoleno být v kohortách s BEBT-908+R-ICE) nebo R-GemOx (není povoleno být v kohortách s BEBT-908+R -GemOx) před registrací;
   3. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk do 3 měsíců před zařazením;
   4. Přijatá radioterapie, která ovlivnila hodnocení účinnosti studie, nebo lokální podpůrná radioterapie, která ovlivnila funkci kostní dřeně subjektů během 3 měsíců před zařazením;
   5. podstoupili myelosupresivní chemoterapii nebo bioterapii během 3 týdnů před zařazením;
   6. Použité čínské léky a patentované čínské léky s protinádorovými účinky do 2 týdnů před zařazením;
   7. Během 4 týdnů před zařazením podstoupil větší chirurgický zákrok než biopsii nádoru nebo se vedlejší účinky operace nestabilizovaly;
   8. Jakýkoli faktor stimulující hematopoetické kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů G-CSF, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů GM-CSF) nebo trombopoetin TPO byly léčeny během 2 týdnů před zařazením do studie；
   9. dostával prednison >10 mg denně (nebo jinou ekvivalentní dávku glukokortikoidu) během 7 dnů před zařazením;
   10. podstoupili imunoterapii T lymfocyty chimérickým antigenním receptorem (terapie CAR-T) během 3 měsíců před zařazením;
7. Přetrvávající toxicita stupně 2 nebo vyšší [Common Terminology Criteria for Adverse Events V5.0 standard (CTCAE V5.0 standard)] toxicita po předchozí léčbě (chemoterapie nebo bioterapie), není stabilní při zařazení (kromě alopecie);
8. Aktivní klinicky závažná infekce stupně 2 nebo vyšší (standard CTCAE V5.0);

9. Komplikovaná onemocnění:

   1. diabetes mellitus se špatnou kontrolou glykémie (náhodná glykemická hodnota ≥11,1 mmol/l po hypoglykemické léčbě nebo glykosylovaný hemoglobin（HbA1c）≥ 8,5 %);
   2. těžké plicní onemocnění (CTCAE V5.0 stupeň III-IV);
   3. Závažné onemocnění srdce;
   4. mají významnou dysfunkci ledvin nebo jater;
   5. Špatně kontrolovaná aktivní onemocnění, jako je hepatitida B nebo C;
   6. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV);
   7. Anamnéza duševního onemocnění, rodinná anamnéza duševního onemocnění nebo poruchy nálady podle posouzení výzkumníka nebo psychologa a výzkumník usoudil, že nejsou vhodné pro zařazení;
   8. Během období studie je nutná kombinace antikoagulační a protidestičkové terapie;
   9. nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥110 mmHg);
   10. Závažné fyzické onemocnění kombinované s rizikem velkého krvácení nebo anamnézou velkého krvácení;
10. V kombinaci s užíváním léků, které způsobují prodloužení QT intervalu nebo torzní ventrikulární tachykardii;
11. Příjem supresoru izozymu cytochromu P450 (CYP) 3A4 nebo silně indukovaná léková terapie během prvních 4 týdnů po zařazení do studie；
12. Účastnil se jiných klinických studií a užíval hodnocené léky do 4 týdnů před zařazením;
13. Jakýkoli stav, který zkoušející určí jako nestabilní nebo pravděpodobně ohrozí bezpečnost subjektu a shodu se studií;
14. Subjekty, které výzkumník považoval za nevhodné pro léčbu tímto protokolem.