Onderzoek naar BEBT-908 gecombineerd met geneesmiddelen bij de behandeling van recidiverend/refractair diffuus groot B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon is bereid het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen na volledig begrip;
2. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar, zowel mannelijk als vrouwelijk;
3. De pathologie werd bevestigd als diffuus grootcellig B-cellymfoom volgens de classificatiedefinitie van de Wereldgezondheidsorganisatie uit 2016;
4. Evaluatie door Positron Emission Computed Tomography (PET-CT) of Computer Tomography (CT) of Magnetic resonance imaging (MRI) met behulp van de Lugano 2014-standaard, met meetbare laesie-injectie;
5. Moet recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom hebben na ten minste 1 systemische therapie, en ten minste 1 systemische therapie omvatte CD20-antilichaam;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scoort 0-2 punten;
7. Levensverwachting >12 weken;
8. Het niveau van de orgaanfunctie moet aan de volgende eisen voldoen:

Perifeer bloed:

1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000/μl;
2. Hemoglobine (HGB) ≥8g/dl;
3. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥100.000/μl;

Lever functie:

1. Totaal serumbilirubine ≤1,5×ULN (voor patiënten met het Gilbert-syndroom, totaal bilirubine <3,0×ULN en direct bilirubine binnen normaal bereik);
2. Serumcreatinine <1,5×ULN;
3. ALT, AST of ALP≤2,5×ULN (≤5×ULN wanneer leverbetrokkenheid optreedt).

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende ernstige allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel of een van de hulpstoffen;

2. Vanwege de mogelijkheid van genotoxiciteit, mutageniteit en teratogeniteit van het onderzoeksgeneesmiddel moeten de volgende onderwerpen worden uitgesloten:

   1. Mannen en vrouwen die vóór de proef geen in vitro sperma- of eicelconservering hebben ondergaan en die van plan zijn binnen vijf jaar nog een kind te krijgen, tenzij latere onderzoeken de reproductieve veiligheid bevestigen;
   2. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
3. Primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel of lymfoom dat het centrale zenuwstelsel binnendringt;
4. Eerdere chronische lymfoomtransformatie (zoals het syndroom van Richter, prelymfatische leukemie, enz.);
5. Er zijn andere actieve kwaadaardige tumoren die behandeling vereisen en die het onderzoek kunnen verstoren;

6. Behandeling vóór het proces:

   1. Een aanhoudende of intermitterende PI3K-remmer en HDAC-remmer heeft ontvangen voorafgaand aan deelname aan de inschrijving, of binnen 2 weken een andere gerichte medicamenteuze behandeling met kleine moleculen heeft ontvangen;
   2. Ontvangen BEBT-908 (mag niet in alle cohorten zitten) of R-ICE (mag niet in cohorten zitten met BEBT-908+R-ICE) of R-GemOx (mag niet zitten in cohorten met BEBT-908+R -GemOx) voorafgaand aan inschrijving;
   3. Autologe hematopoietische stamceltransplantatie binnen 3 maanden vóór inschrijving;
   4. Radiotherapie ontvangen die de evaluatie van de werkzaamheid van het onderzoek beïnvloedde, of lokale ondersteunende radiotherapie die de beenmergfunctie van de proefpersonen beïnvloedde binnen 3 maanden vóór deelname;
   5. Myelosuppressieve chemotherapie of biotherapie heeft ontvangen binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving;
   6. Gebruikte Chinese medicijnen en Chinese merkgeneesmiddelen met antitumorale werking binnen 2 weken vóór inschrijving;
   7. Een grote operatie anders dan een tumorbiopsie heeft ondergaan binnen 4 weken vóór inschrijving, of de bijwerkingen van de operatie waren niet gestabiliseerd;
   8. Elke hematopoëtische koloniestimulerende factor (bijv. granulocytkoloniestimulerende factor G-CSF, granulocytmacrofaagkoloniestimulerende factor GM-CSF) of trombopoëtine TPO werd binnen 2 weken voorafgaand aan de inschrijving behandeld;
   9. Prednison >10 mg per dag (of een andere gelijkwaardige dosis glucocorticoïd) ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving;
   10. Binnen 3 maanden vóór inschrijving chimere antigeenreceptor-T-cel-immunotherapie (CAR-T-therapie) hebben ontvangen;
7. Aanhoudende graad 2 of hoger [Common Terminology Criteria for Adverse Events V5.0 standaard (CTCAE V5.0 standaard)] toxiciteit na eerdere behandeling (chemotherapie of biotherapie), niet stabiel bij opname (behalve alopecia);
8. Actieve klinische ernstige infectie van graad 2 of hoger (CTCAE V5.0-standaard);

9. Gecompliceerde ziekten:

   1. diabetes mellitus met slechte glykemische controle (willekeurige glykemische waarde ≥11,1 mmol/L na hypoglykemische behandeling, of geglycosyleerde hemoglobine（HbA1c）≥ 8,5%);
   2. ernstige longziekte (CTCAE V5.0 graad III-IV);
   3. Ernstige hartziekte;
   4. een significante nier- of leverfunctiestoornis heeft;
   5. Slecht gecontroleerde actieve ziekten zoals hepatitis B of C;
   6. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief;
   7. Een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen, familiegeschiedenis van psychische aandoeningen of stemmingsstoornissen, zoals beoordeeld door de onderzoeker of psycholoog, en de onderzoeker oordeelde dat deze niet geschikt waren voor opname;
   8. Tijdens de onderzoeksperiode is een combinatie van antistolling en bloedplaatjesaggregatieremmers vereist;
   9. ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥180 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥110 mmHg);
   10. Ernstige lichamelijke ziekte gecombineerd met het risico op ernstige bloedingen of een voorgeschiedenis van ernstige bloedingen;
10. Gecombineerd met het gebruik van geneesmiddelen die QT-intervalverlenging of torsieventriculaire tachycardie veroorzaken;
11. Het ontvangen van cytochroom P450 (CYP) 3A4 isozym-onderdrukkende of sterk geïnduceerde medicamenteuze therapie tijdens de eerste 4 weken van inschrijving;
12. Deelgenomen aan andere klinische onderzoeken en onderzoeksgeneesmiddelen gebruikt binnen 4 weken vóór inschrijving;
13. Elke omstandigheid waarvan de onderzoeker vaststelt dat deze onstabiel is of die de veiligheid van de proefpersoon en de naleving van het onderzoek waarschijnlijk in gevaar brengt;
14. Proefpersonen die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor behandeling met dit protocol.