Исследование BEBT-908 в сочетании с лекарственными средствами при лечении рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы

Критерии включения:

1. Субъект готов подписать форму информированного согласия (ICF) после всестороннего понимания;
2. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет, как мужчины, так и женщины;
3. Патология была подтверждена как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома согласно классификационному определению Всемирной организации здравоохранения 2016 года;
4. Оценка с помощью позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) или компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) с использованием стандарта Лугано 2014 года с измеримой инъекцией очага поражения;
5. Должен иметь рецидивирующую или рефрактерную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому после как минимум 1 системной терапии, и как минимум 1 системная терапия включала антитела CD20;
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) набирает 0-2 балла;
7. Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель;
8. Уровень функции органа должен отвечать следующим требованиям:

Периферическая кровь:

1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1000/мкл;
2. Гемоглобин (HGB) ≥8 г/дл;
3. Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥100 000/мкл;

Функция печени:

1. Общий билирубин сыворотки ≤1,5×ВГН (для пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин <3,0×ВГН и прямой билирубин в пределах нормы);
2. Креатинин сыворотки <1,5×ВГН;
3. АЛТ, АСТ или АЛФ≤2,5×ВГН (<5×ВГН при поражении печени).

Критерий исключения:

1. Известная тяжелая аллергия на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных веществ;

2. В связи с возможностью генотоксичности, мутагенности и тератогенности исследуемого препарата следует исключить следующих субъектов:

   1. Мужчины и женщины, которым до исследования не проводилось консервирование спермы или яйцеклетки in vitro и которые планируют завести еще одного ребенка в течение 5 лет, если последующие исследования не подтвердят репродуктивную безопасность;
   2. Беременные или кормящие женщины;
3. Первичная лимфома центральной нервной системы или лимфома, поражающая центральную нервную систему;
4. Предыдущая хроническая трансформация лимфомы (например, синдром Рихтера, прелимфоцитарный лейкоз и т. д.);
5. Существуют и другие активные злокачественные опухоли, требующие лечения, которые могут помешать исследованию;

6. Предварительное лечение:

   1. Получали какой-либо постоянный или периодический ингибитор PI3K и ингибитор HDAC до включения в исследование или получали другую таргетную терапию низкомолекулярными лекарственными средствами в течение 2 недель;
   2. Получили BEBT-908 (не разрешено находиться во всех когортах) или R-ICE (не разрешено находиться в когортах с BEBT-908+R-ICE) или R-GemOx (не разрешено находиться в когортах с BEBT-908+R) -GemOx) до регистрации;
   3. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до включения в исследование;
   4. Получали лучевую терапию, влиявшую на оценку эффективности исследования, или местную поддерживающую лучевую терапию, влиявшую на функцию костного мозга субъектов, в течение 3 месяцев до включения в исследование;
   5. Получали миелосупрессивную химиотерапию или биотерапию в течение 3 недель до включения в исследование;
   6. Использованные китайские лекарства и патентованные китайские лекарства с противоопухолевым действием в течение 2 недель до включения в исследование;
   7. Перенесенное серьезное хирургическое вмешательство, кроме биопсии опухоли, в течение 4 недель до включения в исследование, или побочные эффекты операции не стабилизировались;
   8. Любой гематопоэтический колониестимулирующий фактор (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор G-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор GM-CSF) или тромбопоэтин ТПО лечили в течение 2 недель до включения в исследование;
   9. Получали преднизолон >10 мг в день (или другую эквивалентную дозу глюкокортикоида) в течение 7 дней до включения в исследование;
   10. Получил Т-клеточную иммунотерапию химерного антигенного рецептора (CAR-T-терапия) в течение 3 месяцев до включения в исследование;
7. Стойкая токсичность 2 степени или выше [стандарт «Общие терминологические критерии для нежелательных явлений» V5.0 (стандарт CTCAE V5.0)] после предыдущего лечения (химиотерапии или биотерапии), нестабильная на момент включения (за исключением алопеции);
8. Активная клиническая тяжелая инфекция 2 степени или выше (стандарт CTCAE V5.0);

9. Осложненные заболевания:

   1. сахарный диабет с плохим контролем гликемии (случайное значение гликемии ≥11,1 ммоль/л после гипогликемического лечения или гликозилированный гемоглобин (HbA1c）≥ 8,5%));
   2. тяжелое заболевание легких (CTCAE V5.0 класс III-IV);
   3. Серьезное заболевание сердца;
   4. имеют значительную дисфункцию почек или печени;
   5. Плохо контролируемые активные заболевания, такие как гепатит В или С;
   6. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
   7. История психических заболеваний, семейная история психических заболеваний или расстройств настроения, по мнению исследователя или психолога, и исследователь решил, что они не подходят для включения;
   8. В период исследования необходима комбинация антикоагулянтной и антиагрегантной терапии;
   9. неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥110 мм рт.ст.);
   10. Серьезное соматическое заболевание в сочетании с риском сильного кровотечения или сильного кровотечения в анамнезе;
10. Сочетается с применением препаратов, вызывающих удлинение интервала QT или торсионную желудочковую тахикардию;
11. Прием супрессоров изофермента цитохрома P450 (CYP) 3A4 или сильно индуцированной лекарственной терапии в течение первых 4 недель включения в исследование;
12. Участвовали в других клинических исследованиях и использовали исследуемые препараты в течение 4 недель до включения в исследование;
13. Любое состояние, которое исследователь считает нестабильным или способным поставить под угрозу безопасность субъекта и соблюдение требований исследования;
14. Субъекты, признанные исследователем непригодными для лечения по этому протоколу.