Bezpieczeństwo i skuteczność tabletek TT-00420 w połączeniu z wstrzyknięciem toripalimabu w zaawansowanych nowotworach urologicznych

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolny udział, podpisz świadomą zgodę, przestrzegając zasad.
2. Wiek 18-80 lat.
3. Stan wydajności ECOG 0 lub 1; oczekiwane przeżycie co najmniej 3 miesięcy.

4. Spełnienie wszystkich kryteriów jednego z następujących typów nowotworów:

   • Rak jasnokomórkowy nerek:

     1. Patologicznie i radiologicznie potwierdzony przerzutowy lub nieoperacyjny zaawansowany rak jasnokomórkowy nerki.
     2. Niepowodzenie po co najmniej jednym leczeniu systemowym choroby zaawansowanej lub z przerzutami (w tym chemioterapii, terapii celowanej, immunoterapii).
     3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (RECIST 1.1).

   • Rak urotelialny:

     1. Patologicznie i radiologicznie potwierdzony zaawansowany rak nabłonka dróg moczowych z przerzutami lub nieoperacyjny (w tym pęcherza moczowego, moczowodu, miedniczki nerkowej i cewki moczowej).
     2. Niepowodzenie lub odmowa przyjęcia co najmniej jednej chemioterapii ogólnoustrojowej z powodu zaawansowanej choroby nawrotowej/przerzutowej.
     3. Progresja po jednym leczeniu inhibitorem PD-1/PD-L1.
     4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (RECIST 1.1).

   • Rak prostaty:

     1. Patologicznie potwierdzony mCRPC z potwierdzonymi radiologicznie przerzutami do kości lub przerzutami do tkanek miękkich.
     2. Niepowodzenie po co najmniej jednym nowatorskim leczeniu hormonalnym choroby przerzutowej (w tym między innymi abirateronem i enzalutamidem).
     3. Niepowodzenie lub odmowa chemioterapii ogólnoustrojowej.
     4. Wyjściowe stężenie testosteronu w surowicy < 50 ng/dl (1,73 nmol/l).
     5. W przypadku uczestników bez wyjściowych zmian docelowych w tkankach miękkich, wyjściowe stężenie PSA w surowicy ≥ 2 ng/ml i spełniające kryteria progresji choroby w zakresie PSA według PCWG3.

5. Odpowiednia czynność głównych narządów, kryteria badań laboratoryjnych:

   • Hematologia:

     1. Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/l.
     2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l.
     3. Płytki krwi (PLT) ≥ 75×109/l.

   • Biochemia:

     1. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN (≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby/kości).
     2. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × GGN.
     3. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5×GGN lub klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min.
   • Koagulacja:

   Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5×ULN.

6. Kobiety płodne muszą wyrazić zgodę na antykoncepcję w trakcie badania i przez 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.

[Definicja niepowodzenia: Postęp choroby w trakcie leczenia lub po ostatnim leczeniu lub niemożliwa do zniesienia toksyczność z powodu działań niepożądanych występujących podczas leczenia. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie neoadiuwantowe lub uzupełniające. Jeżeli nawrót lub progresja choroby nastąpi w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia neoadiuwantowego/adjuwantowego, uznaje się to za niepowodzenie leczenia pierwszego rzutu w przypadku choroby postępującej.]

Kryteria wyłączenia:

1. Pierwotny czysty rak neuroendokrynny (z wyjątkiem różnicowania neuroendokrynnego po leczeniu).

2. Inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia badanego (z wyjątkiem terapii deprywacji androgenów u pacjentów z rakiem prostaty, takiej jak agoniści lub antagoniści LHRH, bikalutamid, flutamid itp.), lub jeszcze nie ustąpiły objawy toksyczności poprzednich terapii (z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych ≤ G1 lub tolerowanego łysienia G2, zmęczenia/osłabienia i neuropatii spowodowanej urazem na początku leczenia).

3. Choroby współistniejące/historia:

1. Klinicznie istotne krwioplucie (> 50 ml na dzień) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania; znaczące kliniczne objawy krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień, taka jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiące wrzody żołądka, wyjściowa krew utajona w kale i powyżej.
2. Zdarzenia zakrzepowo-tętnicze w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich (z wyjątkiem zakrzepicy żylnej spowodowanej wcześniejszą chemioterapią z cewnikowaniem żył, uznaną przez badacza za wyleczoną) i zatorowość płucną.
3. Nadciśnienie niedostatecznie kontrolowane za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego w stałej dawce (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg); zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca klasy 2 lub wyższej według NYHA, klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu, wydłużenie odstępu QT i objawowa zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy przed wartością wyjściową/badaniem przesiewowym.
4. Śródmiąższowa choroba płuc, niezakaźne zapalenie płuc i inne nieswoiste zapalenia płuc (np. zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc).
5. Aktywna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku lub niewyjaśniona gorączka > 38,5°C w trakcie badania przesiewowego lub przed pierwszym podaniem badanego leku (do badania dopuszcza się gorączkę spowodowaną nowotworem, ocenioną przez badacza). ; aktywna gruźlica.
6. Historia szczepień żywą szczepionką atenuowaną w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub przed spodziewanym szczepieniem żywą szczepionką atenuowaną w trakcie badania (w tym szczepionką przeciwko Covid-19).
7. Zakażenie wirusem HIV lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
8. Aktywne zakażenie HBV (inne nieprawidłowe wyniki badań serologicznych HBV poza dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał powierzchniowych wirusa zapalenia wątroby typu B lub ≥ ULN, liczba kopii DNA HBV wymagana do potwierdzenia aktywności) i/lub zakażenie HCV (liczba kopii RNA HCV wymagana do potwierdzenia aktywności, jeśli przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C są nieprawidłowe) .
9. Poważny zabieg chirurgiczny, rozległa radioterapia w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub miejscowa paliatywna radioterapia w ciągu 2 tygodni.
10. Wartość wyjściowa: neuropatia obwodowa ≥ G2; czynne przerzuty do mózgu, nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ucisk rdzenia kręgowego lub badania obrazowe (CT lub MRI) podczas badań przesiewowych wykazujące chorobę mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych (pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy ukończyli leczenie i ustabilizowali objawy w ciągu 14 dni przed włączeniem, są dopuszczeni, ale muszą zostać poddani ocenie za pomocą rezonansu magnetycznego czaszki, tomografii komputerowej lub flebografii w celu potwierdzenia braku objawów krwotoku mózgowego).
11. Czynniki znacząco wpływające na wchłanianie leku doustnego, takie jak niemożność połykania, całkowita resekcja żołądka w wywiadzie, zespół krótkiego jelita lub klinicznie istotna niedrożność jelit.
12. Uczestnicy, którzy przeszli lub przygotowują się do allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepienia narządu.
13. Historia ciężkiej alergii, stresu immunologicznego lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne; nadwrażliwość lub alergia na którykolwiek składnik leku Toripalimab do wstrzykiwań.
14. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia systemowego w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem badanego leku. Terapia zastępcza nie jest uważana za leczenie systemowe.
15. Ze zdiagnozowanym niedoborem odporności lub otrzymującym ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami lub jakąkolwiek formę terapii immunosupresyjnej i kontynuujący stosowanie w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.

4. Ciąża, karmienie piersią lub planowanie zajścia w ciążę w trakcie badania. 5. Inne poważne choroby fizyczne lub psychiczne albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu, zakłócać wyniki badania lub pacjenci uznani przez badacza za nieodpowiednich do badania.