Seguridad y eficacia de las tabletas TT-00420 combinadas con la inyección de toripalimab en tumores urológicos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Participación voluntaria, firmar el consentimiento informado con buen cumplimiento.
2. Edad entre 18-80 años.
3. Estado funcional ECOG de 0 o 1; supervivencia esperada de al menos 3 meses.

4. Cumplir con todos los criterios para uno de los siguientes tipos de cáncer:

   • Carcinoma renal de células claras:

     1. Carcinoma de células renales de células claras avanzado, irresecable o metastásico confirmado patológica y radiológicamente.
     2. Fracaso después de al menos un tratamiento sistémico para enfermedad avanzada o metastásica (incluida quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia).
     3. Al menos una lesión medible (RECIST 1.1).

   • Carcinoma urotelial:

     1. Carcinoma urotelial avanzado irresecable o metastásico confirmado patológica y radiológicamente (incluidos vejiga, uréter, pelvis renal y uretra).
     2. Fracaso o negativa a recibir al menos una quimioterapia sistémica para la enfermedad avanzada, recurrente/metastásica.
     3. Progresión después de un tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1.
     4. Al menos una lesión medible (RECIST 1.1).

   • Cancer de prostata:

     1. mCRPC patológicamente confirmado con metástasis óseas o metástasis de tejidos blandos confirmadas radiológicamente.
     2. Fracaso después de al menos un nuevo tratamiento endocrino para la enfermedad metastásica (incluidos, entre otros, abiraterona y enzalutamida).
     3. Fracaso o rechazo de la quimioterapia sistémica.
     4. Testosterona sérica basal < 50 ng/dl (1,73 nmol/l).
     5. Para los participantes sin lesiones diana de tejidos blandos iniciales, PSA sérico inicial ≥ 2 ng/ml y que cumplan con los criterios de progresión de la enfermedad de PSA según el PCWG3.

5. Función adecuada de órganos principales, criterios de pruebas de laboratorio:

   • Hematología:

     1. Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L.
     2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L.
     3. Plaquetas (PLT) ≥ 75×109/L.

   • Bioquímica:

     1. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN para metástasis hepáticas/óseas).
     2. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN.
     3. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min.
   • Coagulación:

   Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), índice normalizado internacional (INR), tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN.

6. Las mujeres fértiles deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio.

[Definición de fracaso: Progresión de la enfermedad durante el tratamiento o después del último tratamiento, o toxicidad intolerable debido a efectos secundarios durante el tratamiento. Se permite tratamiento previo neoadyuvante o adyuvante. Si se produce una recaída o progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento neoadyuvante/adyuvante, se considera un fracaso del tratamiento de primera línea para la enfermedad progresiva.]

Criterio de exclusión:

1. Cáncer neuroendocrino puro primario (excepto diferenciación neuroendocrina postratamiento).

2. Otros tratamientos antitumorales dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento del estudio (excepto la terapia de privación de andrógenos para pacientes con cáncer de próstata, como agonistas o antagonistas de LHRH, bicalutamida, flutamida, etc.), o aún no recuperarse de la toxicidad de tratamientos anteriores (excepto eventos adversos ≤ G1 o alopecia G2 tolerable, fatiga/astenia y neuropatía causada por un trauma al inicio del estudio).

3. Enfermedades concurrentes/antecedentes:

1. Hemoptisis clínicamente significativa (> 50 ml por día) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción; síntomas de sangrado clínicos significativos o tendencia clara al sangrado, como sangrado gastrointestinal, úlceras gástricas sangrantes, sangre oculta en heces basal y superiores.
2. Eventos trombóticos arteriovenosos dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda (excepto trombosis venosa causada por quimioterapia previa con cateterismo venoso considerado curado por el investigador) y embolia pulmonar.
3. Hipertensión no bien controlada con tratamiento antihipertensivo en dosis estables (presión sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 100 mmHg); infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca NYHA clase 2 o superior, arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas, intervalo QT prolongado e insuficiencia cardíaca congestiva sintomática dentro de los 6 meses anteriores al inicio/detección.
4. Enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa y otras neumonías no específicas (p. ej., fibrosis pulmonar, neumonía intersticial).
5. Infección activa que requiera tratamiento con antibióticos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o fiebre inexplicable > 38,5°C durante la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio (se permite la inscripción con fiebre debida a motivos tumorales a juicio del investigador) ; tuberculosis activa.
6. Historial de vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o vacunación prevista con vacunas vivas atenuadas durante el estudio (incluida la vacuna COVID-19).
7. Infección por VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
8. Infección activa por VHB (otras pruebas serológicas de VHB anormales además de anticuerpos de superficie de hepatitis B positivas o ≥ LSN, se requiere un número de copias del ADN del VHB para confirmar la actividad) y/o infección por VHC (se requiere un número de copias de ARN del VHC para confirmar la actividad si los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C son anormales) .
9. Cirugía mayor, radioterapia extensa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o radioterapia paliativa local dentro de las 2 semanas.
10. Valor inicial: neuropatía periférica ≥ G2; metástasis cerebrales activas, meningitis carcinomatosa, compresión de la médula espinal o estudios de imágenes (CT o MRI) en la selección que muestren enfermedad cerebral o leptomeníngea (se permiten pacientes con metástasis cerebrales que hayan completado el tratamiento y estabilizado los síntomas dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, pero deben ser evaluados mediante resonancia magnética craneal, tomografía computarizada o venografía para confirmar que no hay síntomas de hemorragia cerebral).
11. Factores que afectan significativamente la absorción de fármacos orales, como incapacidad para tragar, antecedentes de gastrectomía total, síndrome del intestino corto u obstrucción intestinal clínicamente significativa.
12. Participantes que hayan recibido o se estén preparando para recibir un alotrasplante de médula ósea o un trasplante de órganos.
13. Antecedentes de alergia grave, inmunoestrés u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión; hipersensibilidad o alergia a cualquier componente de la inyección de Toripalimab.
14. Enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. La terapia de reemplazo no se considera tratamiento sistémico.
15. Diagnosticado con inmunodeficiencia o recibiendo tratamiento con corticosteroides sistémicos o cualquier forma de terapia inmunosupresora, y continuar usándolo dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

4. Embarazada, amamantando o planea quedar embarazada durante el estudio. 5. Otras enfermedades físicas o mentales graves o anomalías en las pruebas de laboratorio que puedan aumentar el riesgo de participar en el estudio, interferir con los resultados del estudio o pacientes considerados inadecuados para el estudio por el investigador.