Sicurezza ed efficacia delle compresse TT-00420 combinate con l'iniezione di Toripalimab nei tumori urologici avanzati

Criterio di inclusione:

1. Partecipazione volontaria, firmare il consenso informato con buona conformità.
2. Età compresa tra 18 e 80 anni.
3. Performance Status ECOG pari a 0 o 1; sopravvivenza prevista di almeno 3 mesi.

4. Soddisfare tutti i criteri per uno dei seguenti tipi di cancro:

   • Carcinoma renale a cellule chiare:

     1. Carcinoma renale a cellule chiare avanzato, metastatico o non resecabile, patologicamente e radiologicamente confermato.
     2. Fallimento dopo almeno un trattamento sistemico per malattia avanzata o metastatica (inclusa chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia).
     3. Almeno una lesione misurabile (RECIST 1.1).

   • Carcinoma uroteliale:

     1. Carcinoma uroteliale avanzato metastatico o non resecabile patologicamente e radiologicamente confermato (inclusi vescica, uretere, pelvi renale e uretra).
     2. Mancata o rifiuto di ricevere almeno una chemioterapia sistemica per malattia avanzata, ricorrente/metastatica.
     3. Progressione dopo un trattamento con un inibitore PD-1/PD-L1.
     4. Almeno una lesione misurabile (RECIST 1.1).

   • Cancro alla prostata:

     1. mCRPC patologicamente confermato con metastasi ossee o metastasi dei tessuti molli confermate radiologicamente.
     2. Fallimento dopo almeno un nuovo trattamento endocrino per la malattia metastatica (inclusi ma non limitati a abiraterone, enzalutamide).
     3. Fallimento o rifiuto della chemioterapia sistemica.
     4. Testosterone sierico al basale < 50 ng/dL (1,73 nmol/L).
     5. Per i partecipanti senza lesioni target dei tessuti molli al basale, PSA sierico al basale ≥ 2 ng/mL e rispondenti ai criteri di progressione della malattia PSA secondo PCWG3.

5. Adeguata funzione degli organi principali, criteri dei test di laboratorio:

   • Ematologia:

     1. Emoglobina (HB) ≥ 90 g/l.
     2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L.
     3. Piastrine (PLT) ≥ 75×109/L.

   • Biochimica:

     1. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN per metastasi epatiche/ossa).
     2. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.
     3. Creatinina sierica ≤ 1,5×ULN o clearance della creatinina ≥ 30 ml/min.
   • Coagulazione:

   Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN.

6. Le donne fertili devono accettare la contraccezione durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

[Definizione di fallimento: progressione della malattia durante il trattamento o dopo l'ultimo trattamento, o tossicità intollerabile dovuta a effetti collaterali durante il trattamento. È consentito un precedente trattamento neoadiuvante o adiuvante. Se si verifica una recidiva o una progressione della malattia entro 6 mesi dalla fine del trattamento neoadiuvante/adiuvante, ciò è considerato un fallimento del trattamento di prima linea per la malattia progressiva.]

Criteri di esclusione:

1. Cancro neuroendocrino primario puro (eccetto la differenziazione neuroendocrina post-trattamento).

2. Altri trattamenti antitumorali entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) prima dell'inizio del trattamento in studio (ad eccezione della terapia di deprivazione androgenica per pazienti affetti da cancro alla prostata, come agonisti o antagonisti dell'LHRH, bicalutamide, flutamide, ecc.), o non ancora guariti dalla tossicità dei trattamenti precedenti (ad eccezione di eventi avversi ≤ G1 o alopecia G2 tollerabile, affaticamento/astenia e neuropatia causata da trauma al basale).

3. Patologie/anamnesi concomitanti:

1. Emottisi clinicamente significativa (> 50 ml al giorno) entro 3 mesi prima dell'arruolamento; sintomi clinici significativi di sanguinamento o chiara tendenza al sanguinamento, come sanguinamento gastrointestinale, ulcere gastriche sanguinanti, sangue occulto nelle feci al basale e oltre.
2. Eventi trombotici arterovenosi entro 6 mesi prima dell'arruolamento, come incidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda (ad eccezione della trombosi venosa causata da precedente chemioterapia con cateterizzazione venosa giudicata guarita dallo sperimentatore) ed embolia polmonare.
3. Ipertensione non ben controllata con trattamento antipertensivo a dose stabile (pressione sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg); infarto miocardico, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca di classe NYHA 2 o superiore, aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative, intervallo QT prolungato e insufficienza cardiaca congestizia sintomatica entro 6 mesi prima del basale/screening.
4. Malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva e altre polmoniti non specifiche (ad es. fibrosi polmonare, polmonite interstiziale).
5. Infezione attiva che richiede un trattamento antibiotico entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o febbre inspiegabile > 38,5°C durante lo screening o prima della prima somministrazione del farmaco in studio (la febbre dovuta a ragioni tumorali giudicate dallo sperimentatore è consentita per l'arruolamento) ; tubercolosi attiva.
6. Anamnesi di vaccinazione con vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o vaccinazione con vaccino vivo attenuato prevista durante lo studio (incluso il vaccino COVID-19).
7. Infezione da HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
8. Infezione attiva da HBV (altri test sierologici dell'HBV anomali oltre alla positività per gli anticorpi di superficie dell'epatite B o ≥ ULN, numero di copie di HBV DNA richiesto per confermare l'attività) e/o infezione da HCV (numero di copie di HCV RNA richiesto per confermare l'attività se gli anticorpi del virus dell'epatite C sono anomali) .
9. Intervento chirurgico maggiore, radioterapia estesa entro 28 giorni prima dell'arruolamento o radioterapia palliativa locale entro 2 settimane.
10. Basale: neuropatia periferica ≥ G2; metastasi cerebrali attive, meningite carcinomatosa, compressione del midollo spinale o studi di imaging (TC o MRI) allo screening che mostrano malattia cerebrale o leptomeningea (i pazienti con metastasi cerebrali che hanno completato il trattamento e stabilizzato i sintomi entro 14 giorni prima dell'arruolamento sono ammessi, ma devono essere valutati mediante risonanza magnetica cranica, TC o venografia per confermare l'assenza di sintomi di emorragia cerebrale).
11. Fattori che influenzano significativamente l'assorbimento del farmaco per via orale, come incapacità di deglutire, storia di gastrectomia totale, sindrome dell'intestino corto o ostruzione intestinale clinicamente significativa.
12. Partecipanti che hanno ricevuto o si stanno preparando a ricevere un trapianto di midollo osseo allogenico o un trapianto di organi.
13. Storia di grave allergia, immunostress o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione; ipersensibilità o allergia a qualsiasi componente dell'iniezione di Toripalimab.
14. Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico entro 2 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. La terapia sostitutiva non è considerata un trattamento sistemico.
15. Con diagnosi di immunodeficienza o in trattamento con corticosteroidi sistemici o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva e continuazione dell'uso entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

4. Incinta, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante lo studio. 5. Altre gravi malattie fisiche o mentali o anomalie dei test di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio di partecipazione allo studio, interferire con i risultati dello studio o pazienti ritenuti non idonei allo studio dallo sperimentatore.