Bezpečnost a účinnost tablet TT-00420 v kombinaci s injekcí toripalimabu u pokročilých urologických nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolná účast, podepište informovaný souhlas s dobrým dodržováním.
2. Věk mezi 18-80 lety.
3. stav výkonu ECOG 0 nebo 1; očekávané přežití minimálně 3 měsíce.

4. Splnění všech kritérií pro jeden z následujících typů rakoviny:

   • Renální karcinom z jasných buněk:

     1. Patologicky a radiologicky potvrzený metastatický nebo neresekabilní pokročilý světlobuněčný renální karcinom.
     2. Selhání po alespoň jedné systémové léčbě pokročilého nebo metastatického onemocnění (včetně chemoterapie, cílené léčby, imunoterapie).
     3. Alespoň jedna měřitelná léze (RECIST 1.1).

   • Uroteliální karcinom:

     1. Patologicky a radiologicky potvrzený metastatický nebo neresekabilní pokročilý uroteliální karcinom (včetně močového měchýře, močovodu, ledvinné pánvičky a močové trubice).
     2. Selhání nebo odmítnutí podstoupit alespoň jednu systémovou chemoterapii pro pokročilé, recidivující/metastatické onemocnění.
     3. Progrese po jedné léčbě inhibitorem PD-1/PD-L1.
     4. Alespoň jedna měřitelná léze (RECIST 1.1).

   • Rakovina prostaty:

     1. Patologicky potvrzený mCRPC s radiologicky potvrzenými kostními metastázami nebo metastázami měkkých tkání.
     2. Selhání po alespoň jedné nové endokrinní léčbě metastatického onemocnění (včetně, aniž by byl výčet omezující, abirateronu, enzalutamidu).
     3. Selhání nebo odmítnutí systémové chemoterapie.
     4. Výchozí sérový testosteron < 50 ng/dl (1,73 nmol/l).
     5. Pro účastníky bez výchozích lézí v měkkých tkáních, výchozí sérový PSA ≥ 2 ng/ml a splňující kritéria progrese onemocnění PSA podle PCWG3.

5. Přiměřená funkce hlavních orgánů, laboratorní kritéria testu:

   • hematologie:

     1. Hemoglobin (HB) ≥ 90 g/l.
     2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l.
     3. Krevní destičky (PLT) ≥ 75×109/L.

   • Biochemie:

     1. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN pro metastázy v játrech/kostech).
     2. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.
     3. Sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min.
   • Koagulace:

   Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN.

6. Plodné ženy musí souhlasit s antikoncepcí během studie a po dobu 3 měsíců po posledním podání studovaného léku.

[Definice selhání: Progrese onemocnění během léčby nebo po poslední léčbě nebo netolerovatelná toxicita v důsledku vedlejších účinků během léčby. Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba je povolena. Pokud dojde k relapsu nebo progresi onemocnění do 6 měsíců po ukončení neoadjuvantní/adjuvantní léčby, považuje se to za selhání léčby první volby pro progresivní onemocnění.]

Kritéria vyloučení:

1. Primární čistá neuroendokrinní rakovina (kromě neuroendokrinní diferenciace po léčbě).

2. Jiné protinádorové léčby během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením studijní léčby (kromě androgenní deprivační terapie u pacientů s rakovinou prostaty, jako jsou agonisté nebo antagonisté LHRH, bicalutamid, flutamid atd.), nebo se ještě nezotavil z toxicity předchozí léčby (s výjimkou nežádoucích účinků ≤ G1 nebo tolerovatelné alopecie G2, únavy/astenie a neuropatie způsobené traumatem na začátku).

3. Souběžná onemocnění/anamnéza:

1. Klinicky významná hemoptýza (> 50 ml denně) během 3 měsíců před zařazením do studie; významné klinické příznaky krvácení nebo zřetelná tendence ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, krvácející žaludeční vředy, výchozí hodnota fekální skrytá krev a výše.
2. Arteriovenózní trombotické příhody během 6 měsíců před zařazením do studie, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza (kromě žilní trombózy způsobené předchozí chemoterapií s žilní katetrizací, kterou zkoušející považoval za vyléčenou) a plicní embolii.
3. Hypertenze není dobře kontrolována stabilní dávkou antihypertenzní léčby (systolický tlak > 150 mmHg nebo diastolický tlak > 100 mmHg); infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, srdeční selhání třídy 2 nebo vyšší NYHA, klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie, prodloužený QT interval a symptomatické městnavé srdeční selhání během 6 měsíců před výchozím stavem/screeningem.
4. Intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonie a další nespecifické pneumonie (např. plicní fibróza, intersticiální pneumonie).
5. Aktivní infekce vyžadující léčbu antibiotiky během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během screeningu nebo před prvním podáním studovaného léčiva (horečka způsobená nádorovými příčinami posouzená zkoušejícím je povolena k zařazení) ; aktivní tuberkulóza.
6. Historie očkování živou atenuovanou vakcínou během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo očekávanou vakcinací živou oslabenou vakcínou během studie (včetně vakcíny COVID-19).
7. HIV infekce nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
8. Aktivní infekce HBV (jiné abnormální sérologické testy HBV kromě pozitivních povrchových protilátek proti hepatitidě B nebo ≥ ULN, počet kopií HBV DNA požadovaný k potvrzení aktivity) a/nebo infekce HCV (počet kopií HCV RNA požadovaný k potvrzení aktivity, pokud je protilátka proti viru hepatitidy C abnormální) .
9. Velký chirurgický výkon, rozsáhlá radioterapie do 28 dnů před zařazením do studie nebo lokální paliativní radioterapie do 2 týdnů.
10. Výchozí stav: ≥ G2 periferní neuropatie; aktivní mozkové metastázy, karcinomatózní meningitida, komprese míchy nebo zobrazovací studie (CT nebo MRI) při screeningu prokazující mozkové nebo leptomeningeální onemocnění (pacienti s mozkovými metastázami, kteří dokončili léčbu a stabilizovali symptomy do 14 dnů před zařazením, jsou povoleni, ale musí být vyšetřeni kraniální magnetickou rezonancí, CT nebo venografií k potvrzení nepřítomnosti příznaků cerebrálního krvácení).
11. Faktory významně ovlivňující perorální absorpci léku, jako je neschopnost polykat, anamnéza totální gastrektomie, syndrom krátkého střeva nebo klinicky významná střevní obstrukce.
12. Účastníci, kteří podstoupili nebo se připravují na alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci orgánů.
13. Závažná alergie, imunostres nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze; přecitlivělost nebo alergie na kteroukoli složku injekce toripalimabu.
14. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu do 2 let před prvním podáním studovaného léku. Substituční léčba se nepovažuje za systémovou léčbu.
15. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými kortikosteroidy nebo jakákoli forma imunosupresivní terapie a pokračující v užívání do 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku.

4. Těhotná, kojící nebo plánující těhotenství během studie. 5. Jiná závažná fyzická nebo duševní onemocnění nebo abnormality laboratorních testů, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii, interferovat s výsledky studie nebo pacienty, které zkoušející považuje za nevhodné pro studii.