Segurança e eficácia dos comprimidos TT-00420 combinados com injeção de toripalimabe em tumores urológicos avançados

Critério de inclusão:

1. Participação voluntária, assinar o consentimento informado com bom cumprimento.
2. Idade entre 18-80 anos.
3. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1; sobrevida esperada de pelo menos 3 meses.

4. Atendendo a todos os critérios para um dos seguintes tipos de câncer:

   • Carcinoma Renal de Células Claras:

     1. Carcinoma de células renais de células claras avançado, metastático ou irressecável, confirmado patologicamente e radiologicamente.
     2. Falha após pelo menos um tratamento sistêmico para doença avançada ou metastática (incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia).
     3. Pelo menos uma lesão mensurável (RECIST 1.1).

   • Carcinoma Urotelial:

     1. Carcinoma urotelial avançado metastático ou irressecável confirmado patologicamente e radiologicamente (incluindo bexiga, ureter, pelve renal e uretra).
     2. Falha ou recusa em receber pelo menos uma quimioterapia sistêmica para doença avançada, recorrente/metastática.
     3. Progressão após um tratamento com inibidor de PD-1/PD-L1.
     4. Pelo menos uma lesão mensurável (RECIST 1.1).

   • Câncer de próstata:

     1. mCRPC confirmado patologicamente com metástases ósseas ou metástases de tecidos moles confirmadas radiologicamente.
     2. Falha após pelo menos um novo tratamento endócrino para doença metastática (incluindo, mas não limitado a, abiraterona, enzalutamida).
     3. Falha ou recusa da quimioterapia sistêmica.
     4. Testosterona sérica basal < 50 ng/dL (1,73 nmol/L).
     5. Para participantes sem lesões-alvo de tecidos moles na linha de base, PSA sérico basal ≥ 2 ng/mL e atendendo aos critérios de progressão da doença de PSA por PCWG3.

5. Função adequada dos principais órgãos, critérios de teste laboratorial:

   • Hematologia:

     1. Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L.
     2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L.
     3. Plaquetas (PLT) ≥ 75×109/L.

   • Bioquímica:

     1. Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN para metástases hepáticas/ósseas).
     2. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN.
     3. Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min.
   • Coagulação:

   Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT), Razão Normalizada Internacional (INR), Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN.

6. As mulheres férteis devem concordar com a contracepção durante o estudo e por 3 meses após a última administração do medicamento do estudo.

[Definição de falha: progressão da doença durante o tratamento ou após o último tratamento, ou toxicidade intolerável devido a efeitos colaterais durante o tratamento. O tratamento neoadjuvante ou adjuvante prévio é permitido. Se ocorrer recidiva ou progressão da doença dentro de 6 meses após o término do tratamento neoadjuvante/adjuvante, isso será considerado uma falha do tratamento de primeira linha para doença progressiva.]

Critério de exclusão:

1. Câncer neuroendócrino puro primário (exceto diferenciação neuroendócrina pós-tratamento).

2. Outros tratamentos antitumorais dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes do início do tratamento do estudo (exceto terapia de privação androgênica para pacientes com câncer de próstata, como agonistas ou antagonistas de LHRH, bicalutamida, flutamida, etc.), ou ainda não se recuperou da toxicidade de tratamentos anteriores (exceto ≤ eventos adversos G1 ou alopecia G2 tolerável, fadiga/astenia e neuropatia causada por trauma no início do estudo).

3. Doenças concomitantes/história:

1. Hemoptise clinicamente significativa (> 50 mL por dia) nos 3 meses anteriores à inscrição; sintomas de sangramento clínico significativo ou tendência clara ao sangramento, como sangramento gastrointestinal, úlceras gástricas hemorrágicas, sangue oculto nas fezes na linha de base e acima.
2. Eventos trombóticos arteriovenosos nos 6 meses anteriores à inscrição, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda (exceto trombose venosa causada por quimioterapia anterior com cateterismo venoso considerado curado pelo investigador) e embolia pulmonar.
3. Hipertensão não bem controlada com tratamento anti-hipertensivo em dose estável (pressão sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 100 mmHg); infarto do miocárdio, angina grave/instável, insuficiência cardíaca classe 2 da NYHA ou superior, arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas, intervalo QT prolongado e insuficiência cardíaca congestiva sintomática dentro de 6 meses antes da linha de base/triagem.
4. Doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa e outras pneumonias inespecíficas (por exemplo, fibrose pulmonar, pneumonia intersticial).
5. Infecção ativa que requer tratamento com antibióticos dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento em estudo, ou febre inexplicável > 38,5°C durante a triagem ou antes da primeira administração do medicamento em estudo (febre devido a razões tumorais julgadas pelo investigador é permitida para inscrição) ; tuberculose ativa.
6. Histórico de vacinação com vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo ou vacinação com vacina viva atenuada esperada durante o estudo (incluindo vacina COVID-19).
7. Infecção por HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS).
8. Infecção ativa por HBV (outros testes sorológicos de HBV anormais além de anticorpos de superfície de hepatite B positivos ou ≥ LSN, número de cópias de DNA de HBV necessário para confirmar a atividade) e/ou infecção por HCV (número de cópias de RNA de HCV necessário para confirmar atividade se o anticorpo do vírus da hepatite C for anormal) .
9. Cirurgia de grande porte, radioterapia extensa dentro de 28 dias antes da inscrição ou radioterapia paliativa local dentro de 2 semanas.
10. Linha de base: ≥ neuropatia periférica G2; metástases cerebrais ativas, meningite carcinomatosa, compressão da medula espinhal ou estudos de imagem (TC ou RM) na triagem mostrando doença cerebral ou leptomeníngea (pacientes com metástases cerebrais que completaram o tratamento e estabilizaram os sintomas dentro de 14 dias antes da inscrição são permitidos, mas devem ser avaliados por ressonância magnética craniana, tomografia computadorizada ou venografia para confirmar a ausência de sintomas de hemorragia cerebral).
11. Fatores que afetam significativamente a absorção oral do medicamento, como incapacidade de engolir, história de gastrectomia total, síndrome do intestino curto ou obstrução intestinal clinicamente significativa.
12. Participantes que receberam ou estão se preparando para receber transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgãos.
13. História de alergia grave, imunoestresse ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão; hipersensibilidade ou alergia a qualquer componente da injeção de Toripalimabe.
14. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico dentro de 2 anos antes da primeira administração do medicamento em estudo. A terapia de reposição não é considerada tratamento sistêmico.
15. Diagnosticado com imunodeficiência ou recebendo tratamento sistêmico com corticosteroides ou qualquer forma de terapia imunossupressora, e continuando a usar dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento em estudo.

4. Grávida, amamentando ou planejando engravidar durante o estudo. 5. Outras doenças físicas ou mentais graves ou anormalidades em testes laboratoriais que podem aumentar o risco de participação no estudo, interferir nos resultados do estudo ou pacientes considerados inadequados para o estudo pelo investigador.