Безопасность и эффективность таблеток TT-00420 в сочетании с инъекциями торипалимаба при распространенных урологических опухолях

Критерии включения:

1. Добровольное участие, подписание информированного согласия с соблюдением требований.
2. Возраст от 18-80 лет.
3. Статус производительности ECOG 0 или 1; ожидаемая выживаемость не менее 3 месяцев.

4. Соответствие всем критериям одного из следующих типов рака:

   • Светлоклеточный рак почки:

     1. Патологически и радиологически подтвержденная метастатическая или неоперабельная распространенная светлоклеточная почечно-клеточная карцинома.
     2. Неэффективность хотя бы одного системного лечения распространенного или метастатического заболевания (включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию).
     3. По крайней мере одно измеримое поражение (RECIST 1.1).

   • Уротелиальная карцинома:

     1. Патологически и радиологически подтвержденная метастатическая или неоперабельная распространенная уротелиальная карцинома (включая мочевой пузырь, мочеточник, почечную лоханку и уретру).
     2. Неспособность или отказ получить хотя бы одну системную химиотерапию при запущенном рецидивирующем/метастатическом заболевании.
     3. Прогрессирование после одного курса лечения ингибиторами PD-1/PD-L1.
     4. По крайней мере одно измеримое поражение (RECIST 1.1).

   • Рак простаты:

     1. Патологически подтвержденный мКРРПЖ с рентгенологически подтвержденными метастазами в костях или мягких тканях.
     2. Неэффективность хотя бы одного нового эндокринного лечения метастатического заболевания (включая, помимо прочего, абиратерон, энзалутамид).
     3. Неудача или отказ от системной химиотерапии.
     4. Исходный уровень тестостерона в сыворотке < 50 нг/дл (1,73 нмоль/л).
     5. Для участников без исходных целевых поражений мягких тканей: исходный уровень ПСА в сыворотке ≥ 2 нг/мл и соответствие критериям прогрессирования заболевания ПСА согласно PCWG3.

5. Адекватная функция основных органов, критерии лабораторных исследований:

   • Гематология:

     1. Гемоглобин (HB) ≥ 90 г/л.
     2. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×109/л.
     3. Тромбоциты (ПЛТ) ≥ 75×109/л.

   • Биохимия:

     1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН (≤ 5 × ВГН при метастазах в печень/кость).
     2. Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × ВГН.
     3. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
   • Коагуляция:

   Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5×ВГН.

6. Фертильные женщины должны согласиться на контрацепцию во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.

[Определение неудачи: прогрессирование заболевания во время лечения или после последнего лечения, или непереносимая токсичность из-за побочных эффектов во время лечения. Допускается предварительное неоадъювантное или адъювантное лечение. Если рецидив или прогрессирование заболевания происходит в течение 6 месяцев после окончания неоадъювантного/адъювантного лечения, это считается неудачей лечения первой линии прогрессирующего заболевания.]

Критерий исключения:

1. Первичный чистый нейроэндокринный рак (за исключением нейроэндокринной дифференцировки после лечения).

2. Другие противоопухолевые методы лечения в течение 4 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до начала исследуемого лечения (кроме андрогенной депривационной терапии для пациентов с раком простаты, таких как агонисты или антагонисты ЛГРГ, бикалутамид, флутамид и т. д.), или еще не оправились от токсичности предыдущего лечения (за исключением нежелательных явлений ≤ G1 или переносимой алопеции G2, усталости/астении и нейропатии, вызванной травмой на исходном уровне).

3. Сопутствующие заболевания/анамнез:

1. Клинически значимое кровохарканье (>50 мл в день) в течение 3 месяцев до включения в исследование; значительные клинические симптомы кровотечения или явная склонность к кровотечениям, такие как желудочно-кишечное кровотечение, кровоточащие язвы желудка, исходное наличие скрытой крови в кале и выше.
2. Артериовенозные тромботические события в течение 6 месяцев до включения в исследование, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен (кроме венозного тромбоза, вызванного предыдущей химиотерапией с венозной катетеризацией, признанной исследователем излеченной) и тромбоэмболия легочной артерии.
3. Гипертензия, плохо контролируемая антигипертензивной терапией в стабильной дозе (систолическое давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст.); инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность 2 класса по NYHA или выше, клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, удлиненный интервал QT и симптоматическая застойная сердечная недостаточность в течение 6 месяцев до исходного уровня/скрининга.
4. Интерстициальное заболевание легких, неинфекционная пневмония и другие неспецифические пневмонии (например, фиброз легких, интерстициальная пневмония).
5. Активная инфекция, требующая лечения антибиотиками в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, или необъяснимая лихорадка > 38,5°C во время скрининга или перед первым введением исследуемого препарата (лихорадка, вызванная опухолевыми причинами, по мнению исследователя, разрешена для включения) ; активный туберкулез.
6. История вакцинации живой аттенуированной вакциной в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата или ожидаемая вакцинация живой аттенуированной вакциной во время исследования (включая вакцину против COVID-19).
7. ВИЧ-инфекция или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
8. Активная инфекция HBV (другие аномальные серологические тесты на HBV, помимо положительного результата поверхностных антител к гепатиту B или ≥ ULN, количество копий ДНК HBV, необходимое для подтверждения активности) и/или инфекция HCV (номер копий РНК HCV, необходимый для подтверждения активности, если антитела к вирусу гепатита C ненормальны) .
9. Масштабное хирургическое вмешательство, обширная лучевая терапия в течение 28 дней до включения в исследование или местная паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель.
10. Исходный уровень: ≥ периферическая нейропатия G2; активные метастазы в головной мозг, карциноматозный менингит, компрессия спинного мозга или визуализирующие исследования (КТ или МРТ) при скрининге, показывающие заболевание головного мозга или лептоменингеальное заболевание (пациенты с метастазами в головной мозг, завершившие лечение и стабилизировавшие симптомы в течение 14 дней до включения, допускаются, но должны пройти обследование) с помощью краниальной МРТ, КТ или венографии для подтверждения отсутствия симптомов кровоизлияния в мозг).
11. Факторы, существенно влияющие на всасывание препарата при пероральном приеме, такие как невозможность глотания, полная гастрэктомия в анамнезе, синдром короткой кишки или клинически значимая кишечная непроходимость.
12. Участники, которые получили или готовятся к аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации органов.
13. Тяжелая аллергия, иммуностресс или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки; повышенная чувствительность или аллергия на любой компонент препарата Торипалимаб.
14. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения в течение 2 лет до первого введения исследуемого препарата. Заместительная терапия не считается системным лечением.
15. Установлен диагноз иммунодефицита или получение системного лечения кортикостероидами или любой формы иммуносупрессивной терапии и продолжение применения в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата.

4. Беременность, кормление грудью или планирование беременности во время исследования. 5. Другие серьезные физические или психические заболевания или отклонения от нормы лабораторных анализов, которые могут увеличить риск участия в исследовании, повлиять на результаты исследования, или пациенты, которых исследователь считает неподходящими для исследования.