Gilterytynib w leczeniu NSCLC ALK

Kryteria przyjęcia:

• Stopień IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC], wydanie 8) niedrobnokomórkowy rak płuc z onkogenną fuzją ALK
• Histologie obejmują gruczolakoraka, raka płaskonabłonkowego i gruczolakoraka płaskonabłonkowego
• Obecność onkogennej fuzji ALK stwierdzonej w dowolnym laboratorium certyfikowanym zgodnie z ustawą Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA).

• Pacjent musi należeć do jednej z następujących kohort terapeutycznych.

  • Kohorta 1: Wcześniejszy inhibitor kinazy tyrozynowej ALK (TKI) pierwszej generacji (kryzotynib) i/lub wcześniejszy TKI drugiej generacji (cerytynib, brygatynib, alektynib) i/lub lorlatynib
  • Kohorta 2: Wcześniejsze TKI ALK pierwszej generacji (kryzotynib) i/lub wcześniejsze TKI drugiej generacji (cerytynib, brygatynib, alektynib) i/lub lorlatynib oraz chemioterapia dubletowa platyny
  • Kohorta 3: Wcześniejsze leczenie ALK TK pierwszej generacji (kryzotynib) i/lub wcześniejsze TKI drugiej generacji (cerytynib, brygatynib, alektynib) i/lub lorlatynib, chemioterapia dubletowa platyny i jakakolwiek inna liczba leków przeciwnowotworowych (w tym immunoterapia, standardowa lub badana)
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mcL
• Płytki krwi ≥ 100 000/mcL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl bez transfuzji lub uzależnienia od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny)
• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X górna granica normy (GGN) (zgodnie z wytycznymi instytucji) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (aminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby
• Albumina ≥ 2,5 g/dl
• Pacjentka w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 21 dni od włączenia przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania, przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli pacjentka udokumentuje, że prowadzi taki tryb życia lub preferowaną metodę antykoncepcji
• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez 4 miesiące po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli pacjentka udokumentuje, że prowadzi taki tryb życia lub preferowaną metodę antykoncepcji
• Możliwość połykania tabletek doustnie i, w ocenie badacza, nie powoduje istotnych problemów ograniczających wchłanianie leku
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody
• Mierzalna choroba według kryteriów RECIST v1.1 oceniana na podstawie badań przesiewowych
• Jeśli zmiana nowotworowa jest łatwo i bezpiecznie dostępna, zdecydowanie zaleca się wykonanie biopsji tej zmiany przed leczeniem, ale NIE jest to konieczne przed podaniem pierwszej dawki gilterytynibu. Można zastosować biopsję archiwalną lub świeżą tkankę, o ile została uzyskana przed cyklem 1, dzień 1 (C1D1)
• Musi upłynąć co najmniej 7 dni od ostatniej przeciwnowotworowej TKI, chemioterapii, immunoterapii lub badanego leku przed pierwszą dawką gilterytynibu

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymano radioterapię paliatywną w ciągu 7 dni od włączenia do badania
• Otrzymał wcześniej terapię inhibitorem FLT3
• Czy pacjent miał w przeszłości nowotwór złośliwy, chyba że pacjent przeszedł terapię potencjalnie leczniczą bez dowodów nawrotu choroby przez 5 lat od rozpoczęcia terapii. Uwaga: wymóg czasowy braku objawów choroby przez 5 lat nie dotyczy guza NSCLC, dla którego pacjent jest włączony do badania. Wymóg czasowy nie dotyczy również pacjentek, które przeszły pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ

• Znane czynne i objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

  • W badaniu mogą brać udział pacjenci, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez objawów klinicznych i od zakończenia leczenia upłynęły ≥ 2 tygodnie) i nie stosowali steroidów przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania. Powtórzenie rezonansu magnetycznego mózgu nie jest konieczne do udokumentowania stabilności
  • Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczani niezależnie od stabilności klinicznej

• Jeżeli w badaniu przesiewowym MRI wykryje się u pacjenta nowe/powiększające się przerzuty do mózgu, można go ściśle monitorować, a radioterapię można opóźnić, jeśli u pacjenta nie występują objawy, nie występuje obrzęk naczyniopochodny i nie ma dowodów na przesunięcie linii środkowej.

  • Jeśli u pacjenta występują objawy, obrzęk naczyniopochodny i/lub przesunięcie linii środkowej, przed włączeniem pacjent będzie musiał przejść leczenie z powodu przerzutów do mózgu i spełnić kryteria wykluczenia nr 4 z wyjątkiem leczonych przerzutów do mózgu. W tej sytuacji NIE jest wymagane wykonanie nowego rezonansu magnetycznego mózgu
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od uzyskania świadomej zgody przez 180 dni od ostatniej dawki leczenia próbnego
• Ma marskość wątroby klasy C w skali Child-Pugh, niezależnie od przyczyny
• Średni potrójny elektrokardiogram przesiewowy (EKG) skorygowany QT (QTc) > 480 ms
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia 3 lub 4 według NYHA (New York Heart Association), chyba że przesiewowe badanie echokardiograficzne wykonane przed włączeniem wykazało LVEF (frakcję wyrzutową lewej komory) ≥ 45%
• Operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badaną
• Wymaga jednoczesnego leczenia lekami będącymi silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP)3A
• Wymaga jednoczesnego leczenia lekami będącymi silnymi inhibitorami lub induktorami glikoproteiny P (P-gp), z wyjątkiem leków uważanych za absolutnie niezbędne w opiece nad pacjentem
• Wymaga jednoczesnego leczenia lekami, których celem jest receptor 5-hydroksytryptaminy serotoniny 1 (5HT1R) lub receptor 5-hydroksytryptaminy 2B (5HT2BR) lub niespecyficzny receptor sigma, z wyjątkiem leków uważanych za absolutnie niezbędne w opiece nad pacjentem
• Aktywne/nieleczone zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); pacjenci z leczonymi HBV i HCV są dopuszczeni, jeśli spełniają kryteria AST/ALT i bilirubiny
• Znana nadwrażliwość na gilterytynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Aktywne i klinicznie istotne zapalenie trzustki