Гилтеритиниб для лечения АЛК НМРЛ

Критерии включения:

• Стадия IV (Американский объединенный комитет по раку [AJCC], 8-е издание) немелкоклеточный рак легкого с онкогенным слиянием ALK.
• Гистология включает аденокарциному, плоскоклеточную карциному и аденоплоскоклеточную аденокарциному.
• Наличие онкогенного слияния ALK, установленное любой лабораторией, сертифицированной Законом о усовершенствовании клинических лабораторий (CLIA).

• Пациент должен принадлежать к одной из следующих лечебных когорт.

  • Когорта 1: предшествующий ингибитор тирозинкиназы (ИТК) ALK 1-го поколения (кризотиниб) и/или предшествующий ИТК 2-го поколения (церитиниб, бригатиниб, алектиниб) и/или лорлатиниб
  • Когорта 2: предшествующие ИТК ALK 1-го поколения (кризотиниб) и/или предшествующие ИТК 2-го поколения (церитиниб, бригатиниб, алектиниб) и/или лорлатиниб и химиотерапия с использованием двойного платинового препарата.
  • Когорта 3: предшествующая ALK TK 1-го поколения (кризотиниб) и/или предшествующая ИТК 2-го поколения (церитиниб, бригатиниб, алектиниб) и/или лорлатиниб, химиотерапия-двойник платины и любое другое количество противоопухолевых препаратов (включая иммунотерапию, стандартную или исследуемую)
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл без трансфузионной зависимости или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)
• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта)
• Общий сывороточный билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (согласно институциональным рекомендациям) ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ ≤ 5 X ВГН для субъектов с метастазами в печени
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печени
• Альбумин ≥ 2,5 г/дл
• Субъекты женского пола с детородным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 21 дня с момента включения в исследование до получения первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего исследования, в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Воздержание допускается, если пациент документально подтверждает, что это его обычный образ жизни или предпочтительный метод контрацепции.
• Субъекты мужского пола детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и через 4 месяца после последней дозы исследуемой терапии. Примечание. Воздержание допускается, если пациент документально подтверждает, что это его обычный образ жизни или предпочтительный метод контрацепции.
• Способность глотать таблетки перорально и, по оценке исследователя, не имеет каких-либо серьезных проблем, ограничивающих всасывание препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
• Измеримое заболевание по критериям RECIST v1.1, оцениваемое при скрининговой визуализации
• Если раковое поражение легко и безопасно доступно, биопсия этого поражения перед началом лечения настоятельно рекомендуется, но НЕ требуется перед введением первой дозы гилтеритиниба. Можно использовать архивную или свежую биопсию тканей, если она была получена до 1-го дня цикла (C1D1).
• До приема первой дозы гилтеритиниба должно пройти не менее 7 дней с момента последнего противоопухолевого ИТК, химиотерапии, иммунотерапии или исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Получили паллиативное облучение в течение 7 дней после включения
• Ранее получал терапию ингибитором FLT3.
• Имеет известный анамнез предшествующего злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда пациент прошел потенциально излечивающую терапию без признаков рецидива заболевания в течение 5 лет с момента начала этой терапии. Примечание: требование времени отсутствия признаков заболевания в течение 5 лет не применяется к опухоли НМРЛ, по поводу которой субъект включен в исследование. Требование времени также не распространяется на субъектов, перенесших успешную окончательную резекцию базальноклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ.

• Известны активные и симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

  • Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (клинически бессимптомны и прошло ≥ 2 недель после завершения лечения) и не принимают стероиды в течение как минимум 7 дней до включения в исследование. Повторная МРТ головного мозга не требуется для подтверждения стабильности.
  • Пациенты с карциноматозным менингитом исключаются независимо от клинической стабильности.

• Если при скрининговой МРТ у пациента обнаруживаются новые/увеличивающиеся метастазы в головной мозг, за ним можно внимательно наблюдать, а облучение можно отложить, если у пациента нет симптомов, нет вазогенного отека и нет признаков смещения срединной линии.

  • Если у пациента есть симптомы, имеется вазогенный отек и/или сдвиг средней линии, пациенту необходимо будет пройти лечение по поводу этих метастазов в головной мозг и соответствовать критерию исключения № 4, исключая леченные метастазы в головной мозг до включения в исследование. В этой ситуации НЕ требуется новое МРТ головного мозга.
• Беремена, кормит грудью или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с информированного согласия и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого лечения.
• Имеет цирроз печени класса С по Чайлд-Пью любой причины.
• Средняя трехкратная скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) с коррекцией QT (QTc) > 480 мс
• Застойная сердечная недостаточность 3 или 4 степени по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация), если скрининговая эхокардиограмма, полученная до включения в исследование, не показала ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) ≥ 45%
• Хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой исследуемой дозы
• Требуется лечение сопутствующими препаратами, которые являются сильными индукторами цитохрома P450 (CYP)3A.
• Требуется лечение сопутствующими препаратами, которые являются сильными ингибиторами или индукторами P-гликопротеина (P-gp), за исключением препаратов, которые считаются абсолютно необходимыми для ухода за пациентом.
• Требуется лечение сопутствующими препаратами, воздействующими на рецептор серотонина 5-гидрокситриптамина 1 (5HT1R) или рецептор 5-гидрокситриптамина 2B (5HT2BR) или сигма-неспецифический рецептор, за исключением препаратов, которые считаются абсолютно необходимыми для ухода за пациентом.
• Активная/нелеченная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV); пациентам с пролеченным ВГВ и ВГС разрешено при условии, что они соответствуют критериям АСТ/АЛТ и билирубина.
• Известная гиперчувствительность к гилтеритинибу или любому из вспомогательных веществ.
• Активный и клинически значимый панкреатит