Porównanie dwóch nieinwazyjnych technik neuromodulacji jako terapii synergistycznej ze stymulacją poznawczą w leczeniu amnestycznych łagodnych zaburzeń poznawczych (aMCI)

Łagodne zaburzenia poznawcze można opisać jako etap pośredni między nienaruszonym funkcjonowaniem poznawczym a demencją. Badanie to stało się światowym priorytetem ze względu na alarmujące zmiany w piramidzie populacyjnej, które stawiają populację świata w grupie zwiększonego ryzyka rozwoju demencji. Częstość występowania MCI na świecie wynosi 15–20% u osób powyżej 60. roku życia. W 2012 r. w mieście Meksyk stwierdzono częstość występowania MCI na poziomie 3,2%, co zachęca badaczy do zbadania tego zjawiska w celu wczesnego wykrycia i opracowania interwencji, które mogłyby opóźnić wystąpienie demencji, a nawet mu zapobiec. Symptomatologię wyróżnia się deficytami w jednej lub większej liczbie dziedzin poznawczych na podstawie wielokrotnie stosowanych formalnych testów; dana osoba może bezpośrednio manifestować objawy, identyfikując stan odmienny od poprzedniego i/lub będąc potwierdzonym przez informatora. Amnestyczne zaburzenia poznawcze (aMCI) występują, gdy zaburzenia poznawcze ograniczają się jedynie do domeny pamięci epizodycznej. Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku złożonych zadań występuje niewielkie upośledzenie funkcjonalne, ale podstawowe i instrumentalne czynności życia codziennego muszą zostać zachowane. Mogą wystąpić objawy behawioralne i psychologiczne (BPSD). Apatia, lęk i depresja występujące u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi mogą zwiększać ryzyko demencji, a w wielu przypadkach mogą pojawiać się jako pierwsze objawy. Ocena jest niezbędna, ponieważ BPSD często można kontrolować za pomocą leczenia i występuje u aż 77% pacjentów z MCI.

Pomimo konieczności zatrzymania rozwoju otępienia, leczenie MCI jest obecnie nieswoiste, koncentruje się na zdarzeniach towarzyszących i obejmuje środki farmakologiczne i niefarmakologiczne mające na celu zmniejszenie objawów poznawczych i neuropsychiatrycznych. Metody terapeutyczne promujące neuroplastyczność, na przykład stymulacja poznawcza (CS) i nieinwazyjne techniki neuromodulacyjne, takie jak powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) i przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS), optymalizują wydajność poprzez stymulację sieci neuronowej rozmieszczonej wokół dysfunkcyjnego obwodu , oddziałując na plastyczność mózgu i wywołując lub wzmacniając mechanizmy kompensacyjne. Zjawisko to może zwiększyć rezerwę poznawczą i zakłócić czasową ewolucję objawów. W związku z tym zasugerowano rTMS i tDCS jako możliwe metody leczenia aMCI. Te nieinwazyjne alternatywy (rTMS i tDCS) wykazały skuteczność w leczeniu innych zaburzeń, ale potrzebne są dowody dotyczące skuteczności, tolerancji i żywotności stosowania u pacjentów z MCI z amnezją, a także czasu, w jakim efekt aplikacji pozostaje, co stwarza potrzebę dalszych badań z fazami utrzymania.

W ramach tego projektu badacze proponują badanie kliniczne dla uczestników z ryzykiem rozwoju demencji z wykorzystaniem rTMS i tDCS dodanych do CS w celu porównania skuteczności przy użyciu metod ścisłej kontroli placebo, które będą stosowane wyłącznie z rTMS i tDCS, a nie z CS. Nieinwazyjne techniki neuromodulacyjne zostaną zastosowane jako alternatywa leczenia, aby móc porównać te techniki z samą CS, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną i neuropsychologiczną, a także: 1) znane kliniczne czynniki ryzyka (aktywność fizyczna, leczenie chorób współistniejących itp.) .) które pozwalają na charakterystykę pacjentów; 2) scharakteryzować uczestników biomarkerami genetycznymi z wykorzystaniem genotypu APOE4, CR1, COMT, TREM2 i ABCA7; 3) dokumentować efekty biologiczne związane z neurogenezą z komórek progenitorowych neuronów nabłonka węchowego wyizolowanych przed i po leczeniu. Oprócz dokumentacji rozpuszczalnych czynników wydzielanych przez neuronalne komórki progenitorowe nabłonka węchowego, ma to znaczenie dla wiedzy na temat wpływu surowicy obwodowej na mikroglej. Jest to kluczowa rola w zapaleniu. Oceny zostaną przeprowadzone w różnych punktach czasowych, takich jak: linia bazowa (T0), po pierwszej fazie leczenia (T1=15 sesji/tydzień tDCS+CS), po leczeniu podtrzymującym (T2=12 sesji/tydzień tDCS+CS), i faza kontrolna (T3=1 rok po leczeniu); 4) wykorzystać objętość hipokampa, grubość kory przyśrodkowej kory skroniowej i kory ciemieniowej przy użyciu strukturalnego rezonansu magnetycznego i sieci trybu domyślnego, wykorzystując funkcjonalne obrazowanie rezonansu magnetycznego w spoczynku jako biomarker odpowiedzi na leczenie oraz 5) powiązać odpowiedź na leczenie ze zmianami w amplitudzie motorycznego potencjału wywołanego (MEP) w celu wygenerowania biomarkera odpowiedzi na leczenie z neuromodulatorami w MCI i zmianach w elektroencefalogramie (EEG).

Biorąc pod uwagę obecne ograniczenia wiedzy na temat tej choroby, w wielu badaniach wykorzystuje się biomarkery do przewidywania MCI lub progresji do demencji i choć według doniesień większość biomarkerów jest cenna w tym przypadku, niewiele z nich porównuje się ze sobą, dlatego obecnie trudno jest zrozumieć, dlaczego względne znaczenie różnych biomarkerów stosowanych razem. Z tego powodu niniejszy projekt może w perspektywie krótko- i długoterminowej przyczynić się do wykrycia zmian, które mogą, ale nie muszą być ze sobą powiązane, i wygenerować wiele kierunków badań.

Starzenie się społeczeństwa będzie w dalszym ciągu wzrastać, w związku z czym będzie coraz więcej osób z aMCI. Obecnie nie ma leczenia, które zapobiegałoby progresji aMCI do AD, dlatego panuje tendencja do podejmowania wcześniejszych interwencji. aMCI stwarza szansę, ponieważ rezerwa poznawcza pacjentów nie została wyczerpana, dlatego ważne jest opracowanie badań nad innowacyjnymi metodami leczenia i niewielką liczbą skutków ubocznych, które mogą zmienić ewolucję w czasie. W tym celu zrozumienie etiologii tej progresji i zaprojektowanie terapii opóźniających lub definitywnie zatrzymujących aMCI ma znaczenie dla zachowania funkcjonalności osób z tą chorobą.

Badania kliniczne z rTMS i tDCS przeprowadzone w aMCI wykazały już korzystne wyniki w zakresie pamięci epizodycznej, pamięci semantycznej i szybkości przetwarzania informacji. Badanie to będzie mogło przyczynić się do już zgłoszonych ustaleń, które pozwolą na identyfikację lepszych podejść terapeutycznych, które wspierają standaryzację stosowania technik neuromodulacyjnych. Poza tym dobrze znany jest możliwy addytywny efekt technik neuromodulacyjnych i CS, ale w żadnym badaniu nie porównywano ze sobą różnych interwencji. Uzyskana zostanie charakterystyka genetyczna, zostanie wygenerowany eksperymentalny biomarker białek wydzielniczych z neuronalnych komórek progenitorowych nabłonka węchowego wraz z analizą procesu neurogennego zachodzącego w nabłonku węchowym, zostanie wygenerowany eksperymentalny biomarker surowicy i wpływ czynników rozpuszczalnych zawartych w surowicy na zostanie wygenerowany mikroglej, neuroobrazowanie i wytworzenie środków neurofizjologicznych uznawanych za możliwe biomarkery neuroplastyczności (MEP i EEG) związane z odpowiedzią na leczenie niefarmakologiczne będą rejestrowane i oceniane, jeśli parametry są powiązane z cechami klinicznymi i poznawczymi. Dzięki temu podejściu terapeutycznemu, w którym nieinwazyjne techniki neuromodulacyjne łączy się z CS, celem jest poprawa jakości opieki nad pacjentami z aMCI, biorąc pod uwagę, że alternatywne metody neuromodulacji mogą opóźnić proces pogarszania się stanu każdego przyjętego pacjenta.

Hipotezy zawarte w tym badaniu są następujące: 1) Łączne zastosowanie nieinwazyjnych technik neuromodulacji ze stymulacją poznawczą znacznie poprawi wydajność poznawczą pacjentów z aMCI w porównaniu z pojedynczym zastosowaniem nieinwazyjnych technik neuromodulacji lub samej stymulacji poznawczej. 2) Wystąpią różnice w ekspresji białka w komórkach progenitorowych neuronów nabłonka węchowego u pacjentów z aMCI leczonych niektórymi nieinwazyjnymi technikami neuromodulacji i tych, którzy otrzymują jedynie stymulację poznawczą. 3) Czynniki rozpuszczalne w surowicy pacjentów z aMCI przed i po leczeniu będą w różny sposób modulować mikroglej. 4) Wystąpią różnice w morfologii mózgu, takie jak grubość i powierzchnia kory mózgowej, integralność istoty białej, a także połączenia strukturalne między różnymi obszarami mózgu przed i po leczeniu nieinwazyjnymi technikami stymulacji. 5) Wystąpią różnice w amplitudzie i latencji MEP, a także zmiany w EEG u pacjentów z aMCI leczonych jedną z nieinwazyjnych technik neuromodulacji i pacjentów, którzy otrzymują wyłącznie CS.