Comparação de duas técnicas de neuromodulação não invasivas como terapia sinérgica com estimulação cognitiva em deficiência cognitiva leve amnéstica (aMCI)

O Comprometimento Cognitivo Leve pode ser descrito como um estágio intermediário entre a cognição intacta e a demência. Este estudo tornou-se uma prioridade global devido às mudanças alarmantes na pirâmide populacional que colocam a população mundial em maior risco de desenvolver demência. A prevalência global de DCL está entre 15-20% em pessoas com mais de 60 anos. Em 2012, foi encontrada uma prevalência de CCL de 3,2% na Cidade do México, o que incentiva os pesquisadores a estudar esse fenômeno para conseguir a detecção precoce e criar intervenções que possam retardar o aparecimento da demência e até preveni-la. A sintomatologia distingue-se por déficits em um ou mais domínios cognitivos por meio de testes formais aplicados repetidamente; o indivíduo pode manifestar sintomas diretamente ao se identificar como diferente de um estado anterior e/ou ser corroborado por um informante. O comprometimento cognitivo amnéstico (aMCI) ocorre quando a falha cognitiva é limitada apenas ao domínio da memória episódica. Geralmente há leve comprometimento funcional para tarefas complexas, mas as atividades básicas e instrumentais da vida diária devem ser preservadas. Podem ocorrer sintomas comportamentais e psicológicos (BPSD). Apatia, ansiedade e depressão presentes em pacientes com comprometimento cognitivo leve podem representar um risco aumentado de demência e, em muitos casos, podem ser os primeiros sintomas a aparecer. A avaliação é essencial porque os BPSD são frequentemente controláveis ​​com tratamento e aparecem em até 77% dos pacientes com DCL.

Apesar da necessidade de interromper a progressão para demência, o tratamento do DCL é atualmente inespecífico, focado em eventos associados, com medidas farmacológicas e não farmacológicas destinadas a reduzir os sintomas cognitivos e neuropsiquiátricos. Métodos terapêuticos que promovem a neuroplasticidade, por exemplo, estimulação cognitiva (EC) e técnicas neuromodulatórias não invasivas, como Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva (EMTr) e Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (ETCC), otimizam o desempenho estimulando a rede neural distribuída em torno de um circuito disfuncional , interagindo com a plasticidade cerebral e induzindo ou aumentando mecanismos compensatórios. Esse fenômeno poderia aumentar a reserva cognitiva e interferir na evolução temporal dos sintomas. Assim, a EMTr e a ETCC têm sido sugeridas como um possível tratamento no aMCI. Essas alternativas não invasivas (EMTr e ETCC) demonstraram eficácia como tratamento em outros distúrbios, mas são necessárias evidências sobre a eficácia, tolerabilidade e viabilidade da aplicação em pacientes com CCL amnésico, bem como o tempo que o efeito de sua a aplicação permanece, o que gera a necessidade de novos estudos com fases de manutenção.

Neste projeto, os pesquisadores propõem um ensaio clínico para participantes com risco de desenvolver demência usando EMTr e ETCC adicionados ao CS em uma comparação de eficácia usando métodos rigorosos de controle de placebo que serão usados ​​apenas com EMTr e ETCC, e não com CS. As técnicas de neuromodulação não invasivas serão aplicadas como alternativa de tratamento para poder comparar as técnicas apenas com a CS, levando em consideração avaliações clínicas e neuropsicológicas além de: 1) os fatores de risco clínicos conhecidos (atividade física, tratamento de comorbidades, etc. .) que permitem caracterizar os pacientes; 2) caracterizar os participantes com biomarcadores genéticos utilizando o genótipo APOE4, CR1, COMT, TREM2 e ABCA7; 3) documentar os efeitos biológicos relacionados à neurogênese a partir de células progenitoras neurais epiteliais olfativas isoladas antes e após o tratamento. Além da documentação dos fatores solúveis secretados pelas células progenitoras neurais epiteliais olfativas, o que é relevante para o conhecimento da influência do soro periférico na microglia. Este é um papel crucial na inflamação. As avaliações serão realizadas em diferentes momentos como: Linha de base (T0), após primeira fase de tratamento (T1=15 sessões/semana de ETCC+CS), após manutenção (T2=12 sessões/semana de ETCC+CS), e fase de acompanhamento (T3=1 ano após tratamento); 4) utilizar volume do hipocampo, espessura cortical do córtex temporal medial e córtex parietal utilizando ressonância magnética estrutural e a rede de modo padrão utilizando ressonância magnética funcional em repouso como biomarcador de resposta ao tratamento e 5) associar a resposta ao tratamento com alterações na amplitude do Potencial Evocado Motor (MEP) para gerar um biomarcador de resposta ao tratamento com neuromoduladores no MCI e alterações no eletroencefalograma (EEG).

Entre as limitações atuais no conhecimento desta doença, muitos estudos utilizam biomarcadores para prever o MCI ou a progressão para demência, e embora a maioria dos biomarcadores sejam relatados como valiosos neste cenário, poucos são comparados entre si, por isso é atualmente difícil compreender o importância relativa dos diferentes biomarcadores quando usados ​​em conjunto. Por este motivo, o presente projeto poderá ser uma contribuição a curto e longo prazo para detectar mudanças que podem ou não estar relacionadas entre si e gerar múltiplas linhas de pesquisa.

O envelhecimento populacional continuará a aumentar e, portanto, haverá um maior número de pessoas com CLA. Atualmente não existe tratamento que impeça a progressão do CCL para DA, por isso a tendência é fazer intervenções mais precoces. aMCI é uma condição de oportunidade porque a reserva cognitiva dos pacientes não foi esgotada, por isso é importante desenvolver estudos com tratamentos inovadores e poucos efeitos colaterais que possam alterar a evolução ao longo do tempo. Para tanto, compreender a etiologia dessa progressão e projetar tratamentos que atrasem ou interrompam definitivamente o CCL são importantes para preservar a funcionalidade dos indivíduos com essa condição.

Ensaios clínicos com EMTr e ETCC realizados no aMCI já demonstraram resultados favoráveis ​​em relação à memória episódica, memória semântica e velocidade de processamento de informações. Este ensaio poderá contribuir para os achados já relatados que permitem identificar melhores abordagens terapêuticas que apoiem a padronização da aplicação de técnicas neuromodulatórias. Além disso, o possível efeito aditivo das técnicas neuromodulatórias e da CE é bem conhecido, mas não há estudos comparando as diferentes intervenções entre si. Será obtida a caracterização genética, será gerado um biomarcador experimental de proteínas de secreção de células progenitoras neurais epiteliais olfatórias juntamente com a análise do processo neurogênico ocorrido no epitélio olfatório, um biomarcador experimental de soro e os efeitos dos fatores solúveis contidos no soro sobre serão geradas microglia, neuroimagem e produção de medidas neurofisiológicas consideradas como possíveis biomarcadores de neuroplasticidade (MEPs e EEG) associados à resposta ao tratamento não farmacológico serão registrados e avaliados se os parâmetros estão relacionados às características clínicas e cognitivas. Com esta abordagem terapêutica onde se combinam técnicas neuromodulatórias não invasivas com a CS, pretende-se melhorar a qualidade do atendimento aos pacientes com CCL, considerando que alternativas de neuromodulação podem retardar o processo de deterioração de cada paciente internado.

As hipóteses deste estudo são: 1) A aplicação combinada de técnicas de neuromodulação não invasivas com estimulação cognitiva irá melhorar significativamente o desempenho cognitivo de pacientes com aMCI, em comparação com a aplicação única de técnicas de neuromodulação não invasivas ou estimulação cognitiva sozinha. 2) Haverá diferenças na expressão proteica nas células progenitoras neurais epiteliais olfativas de pacientes com aMCI que são tratados com algumas técnicas de neuromodulação não invasivas e aqueles que recebem apenas estimulação cognitiva. 3) Os fatores solúveis no soro de pacientes com aMCI antes e depois do tratamento modularão diferencialmente a microglia. 4) Haverá diferenças na morfologia do cérebro, como espessura cortical e área de superfície, integridade da substância branca, bem como conectividade estrutural entre diferentes áreas do cérebro antes e depois do tratamento com técnicas de estimulação não invasivas. 5) Haverá diferenças na amplitude e latência do MEP, bem como alterações no EEG de pacientes com aMCI que são tratados com uma das técnicas de neuromodulação não invasivas e pacientes que recebem apenas CS.