Confronto tra due tecniche di neuromodulazione non invasive come terapia sinergica alla stimolazione cognitiva nel deterioramento cognitivo lieve amnestico (aMCI)

Il lieve deterioramento cognitivo può essere descritto come uno stadio intermedio tra la cognizione intatta e la demenza, questo studio è diventato una priorità globale a causa dei cambiamenti allarmanti nella piramide della popolazione che pongono la popolazione mondiale a un rischio più elevato di sviluppare demenza. La prevalenza globale del MCI è compresa tra il 15 e il 20% nelle persone di età superiore ai 60 anni. Nel 2012, a Città del Messico è stata riscontrata una prevalenza di MCI del 3,2%, il che incoraggia i ricercatori a studiare questo fenomeno per ottenere una diagnosi precoce e creare interventi che potrebbero ritardare l'insorgenza della demenza e persino prevenirla. La sintomatologia si distingue per deficit in uno o più domini cognitivi attraverso test formali applicati ripetutamente; l'individuo può manifestare i sintomi direttamente identificandosi come diverso da uno stato precedente e/o venendo confermato da un informatore. Il deterioramento cognitivo amnestico (aMCI) si verifica quando il fallimento cognitivo è limitato solo al dominio della memoria episodica. In genere si riscontra una lieve compromissione funzionale per compiti complessi, ma devono essere preservate le attività basilari e strumentali della vita quotidiana. Possono verificarsi sintomi comportamentali e psicologici (BPSD). Apatia, ansia e depressione presenti nei pazienti con deterioramento cognitivo lieve possono rappresentare un aumento del rischio di demenza e in molti casi possono essere i primi sintomi a comparire. La valutazione è essenziale perché i BPSD sono spesso controllabili con il trattamento e compaiono nel 77% dei pazienti con MCI.

Nonostante la necessità di arrestare la progressione verso la demenza, il trattamento MCI è attualmente non specifico, focalizzato sugli eventi associati, con misure farmacologiche e non farmacologiche mirate a ridurre i sintomi cognitivi e neuropsichiatrici. I metodi terapeutici che promuovono la neuroplasticità, ad esempio la stimolazione cognitiva (CS) e le tecniche neuromodulatorie non invasive come la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) e la stimolazione transcranica a corrente diretta (tDCS), ottimizzano le prestazioni stimolando la rete neurale distribuita attorno a un circuito disfunzionale , interagendo con la plasticità cerebrale e inducendo o aumentando i meccanismi compensatori. Questo fenomeno potrebbe aumentare la riserva cognitiva e interferire con l'evoluzione temporale dei sintomi. Pertanto, la rTMS e la tDCS sono state suggerite come possibile trattamento nell'aMCI. Queste alternative non invasive (rTMS e tDCS) hanno dimostrato efficacia come trattamento in altri disturbi, ma sono necessarie prove sull'efficacia, sulla tollerabilità e sulla fattibilità dell'applicazione in pazienti con MCI amnesico, nonché sul tempo in cui l'effetto della sua permane l'applicazione, il che crea la necessità di ulteriori studi con fasi di mantenimento.

In questo progetto, i ricercatori propongono uno studio clinico per partecipanti a rischio di sviluppare demenza utilizzando rTMS e tDCS aggiunti a CS in un confronto di efficacia utilizzando rigorosi metodi di controllo con placebo che verranno utilizzati solo con rTMS e tDCS, non con CS. Le tecniche neuromodulanti non invasive verranno applicate come alternativa terapeutica per poter confrontare le tecniche con la sola CS, tenendo conto delle valutazioni cliniche e neuropsicologiche oltre a: 1) i fattori di rischio clinico noti (attività fisica, trattamento delle comorbilità, ecc.) .) che permettono di caratterizzare i pazienti; 2) caratterizzare i partecipanti con biomarcatori genetici utilizzando il genotipo APOE4, CR1, COMT, TREM2 e ABCA7; 3) documentare gli effetti biologici legati alla neurogenesi da cellule progenitrici neurali epiteliali olfattive isolate prima e dopo il trattamento. Oltre alla documentazione dei fattori solubili secreti dalle cellule progenitrici neurali dell'epitelio olfattivo, ciò che è rilevante è la conoscenza dell'influenza del siero periferico sulla microglia. Questo è un ruolo cruciale nell’infiammazione. Le valutazioni verranno eseguite in diversi momenti temporali quali: basale (T0), dopo la prima fase di trattamento (T1=15 sessioni/settimana di tDCS+CS), dopo il mantenimento (T2=12 sessioni/settimana di tDCS+CS), e fase di follow-up (T3=1 anno dopo il trattamento); 4) utilizzare il volume dell'ippocampo, lo spessore corticale della corteccia temporale mediale e della corteccia parietale utilizzando la risonanza magnetica strutturale e il default mode network utilizzando la risonanza magnetica funzionale a riposo come biomarker di risposta al trattamento e 5) associare la risposta al trattamento con i cambiamenti nell'ampiezza del potenziale evocato motorio (MEP) per generare un biomarcatore di risposta al trattamento con neuromodulatori nell'MCI e cambiamenti nell'elettroencefalogramma (EEG).

Tra gli attuali limiti alla conoscenza di questa malattia, molti studi utilizzano biomarcatori per predire il MCI o la progressione verso la demenza e, sebbene la maggior parte dei biomarcatori siano considerati preziosi in questo contesto, pochi vengono confrontati tra loro, quindi attualmente è difficile comprenderne il significato. importanza relativa dei diversi biomarcatori quando usati insieme. Per questo motivo, il presente progetto potrebbe essere un contributo a breve e lungo termine per individuare cambiamenti che possono o meno essere correlati tra loro e generare molteplici linee di ricerca.

L’invecchiamento della popolazione continuerà ad aumentare e quindi ci sarà un numero maggiore di persone affette da aMCI. Attualmente non esiste alcun trattamento che impedisca la progressione dell’aMCI in AD, quindi la tendenza è quella di effettuare interventi più precoci. L’aMCI è una condizione di opportunità perché la riserva cognitiva dei pazienti non è stata esaurita, quindi è importante sviluppare studi con trattamenti innovativi e pochi effetti collaterali che possano cambiarne l’evoluzione nel tempo. A tal fine, comprendere l’eziologia di questa progressione e progettare trattamenti che ritardino o interrompano definitivamente l’aMCI sono importanti per preservare la funzionalità degli individui affetti da questa condizione.

Studi clinici con rTMS e tDCS condotti in aMCI hanno già mostrato risultati favorevoli per quanto riguarda la memoria episodica, la memoria semantica e la velocità di elaborazione delle informazioni. Questo studio potrà contribuire ai risultati già riportati che consentono di identificare migliori approcci terapeutici che supportino la standardizzazione dell'applicazione delle tecniche neuromodulatorie. Inoltre, il possibile effetto additivo delle tecniche neuromodulatorie e della CS è ben noto, ma nessuno studio sta confrontando tra loro i diversi interventi. Verrà ottenuta la caratterizzazione genetica, verrà generato un biomarcatore sperimentale delle proteine ​​secrete dalle cellule progenitrici neurali dell'epitelio olfattivo insieme all'analisi del processo neurogenico che avviene nell'epitelio olfattivo, un biomarcatore sperimentale del siero e degli effetti dei fattori solubili contenuti nel siero sull'organismo verranno generate microglia, verranno effettuate neuroimmagini e verranno prodotte misure neurofisiologiche considerate come possibili biomarcatori di neuroplasticità (MEP ed EEG) associati alla risposta al trattamento non farmacologico e verranno registrati e valutati se i parametri sono correlati a caratteristiche cliniche e cognitive. Con questo approccio terapeutico in cui tecniche neuromodulatorie non invasive sono combinate con CS, l’obiettivo è quello di migliorare la qualità delle cure per i pazienti con aMCI, considerando che le alternative alla neuromodulazione possono ritardare il processo di deterioramento in ciascun paziente ricoverato.

Le ipotesi in questo studio sono: 1) L'applicazione combinata di tecniche di neuromodulazione non invasive con stimolazione cognitiva migliorerà significativamente le prestazioni cognitive dei pazienti con aMCI, rispetto alla singola applicazione di tecniche di neuromodulazione non invasive o di sola stimolazione cognitiva. 2) Ci saranno differenze nell'espressione proteica nelle cellule progenitrici neurali epiteliali olfattive dei pazienti con aMCI trattati con alcune tecniche di neuromodulazione non invasive e di quelli che ricevono solo stimolazione cognitiva. 3) I fattori solubili nel siero dei pazienti con aMCI prima e dopo il trattamento moduleranno in modo differenziale la microglia. 4) Ci saranno differenze nella morfologia del cervello come lo spessore corticale e l'area superficiale, l'integrità della sostanza bianca, nonché la connettività strutturale tra le diverse aree cerebrali prima e dopo il trattamento con tecniche di stimolazione non invasive. 5) Ci saranno differenze nell'ampiezza e nella latenza del MEP, nonché cambiamenti nell'EEG dei pazienti con aMCI trattati con una delle tecniche di neuromodulazione non invasive e dei pazienti che ricevono solo CS.