Elotuzumab, daratumumab, iberdomid i deksametazon w leczeniu nawrotowego szpiczaka mnogiego

Kryteria włączenia:

• Wiek ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody (ICF).

• Rozpoznanie nawrotu szpiczaka mnogiego po ≤ 3 wcześniejszych liniach leczenia, w tym leczeniu inhibitorami proteasomu (tj. iksazomibem, karfilzomibem, bortezomibem), immunomodulującymi lekami imidowymi (tj. lenalidomidem, pomalidomidem) i lekami anty-CD38 (tj. daratumumabem, izatuksymabem) . Podczas leczenia pierwszego rzutu pacjenci muszą otrzymać inhibitor proteasomu, imid immunomodulujący lub kombinację dwóch klas leków.

  • Uwaga: wcześniejsze leczenie iberdomidem nie jest dozwolone. Pacjenci nie powinni wykazywać jednocześnie oporności na wszystkie inne leki w połączeniu.
• Wymierna choroba.
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (uzyskana ≤14 dni przed rejestracją).
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/m^3 (uzyskana ≤14 dni przed rejestracją).
• Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm^3. Uwaga: Niedopuszczalne jest przetaczanie pacjentów w celu uzyskania minimalnej liczby płytek krwi (uzyskanej ≤14 dni przed rejestracją).
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (≤ 3 x GGN dla pacjentów z zespołem Gilberta) (uzyskana ≤ 14 dni przed rejestracją).
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 2 x GGN i fosfataza alkaliczna ≤ 1,5 x GGN (uzyskana ≤ 14 dni przed rejestracją).
• Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min za pomocą skali Cockcrofta-Gaulta (uzyskany ≤14 dni przed rejestracją).

• Negatywny test ciążowy wykonany ≤ 7 dni przed rejestracją, wyłącznie dla osób w wieku rozrodczym. Uwaga: Osoba w wieku rozrodczym (PCBP) to osoba, która: 1) osiągnęła w pewnym momencie pierwszą pierwszą miesiączkę, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników, lub 3) nie była naturalnie pomenopauzalna (brak miesiączki po leczeniu nowotworu nie wykluczyć zdolność do zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy miała kiedykolwiek miesiączkę) i musi:

  • Uzyskać 2 negatywne testy ciążowe przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem i musi wyrazić zgodę na ciągłe wykonywanie testów ciążowych w trakcie badania i po zakończeniu leczenia objętego badaniem. Dotyczy to nawet sytuacji, gdy podmiot praktykuje prawdziwą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych.

I

• Albo zobowiąż się do prawdziwej abstynencji od kontaktów heteroseksualnych (co należy sprawdzać co miesiąc i udokumentować w źródle), albo zgodzić się na stosowanie i być w stanie przestrzegać dwóch form antykoncepcji: jednej wysoce skutecznej i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji antykoncepcja bez przerwy 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu, w trakcie leczenia objętego badaniem i przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki iberdomidu, 90 dni po ostatniej dawce daratumumabu, 7 miesięcy po ostatnią dawkę elotuzumabu, w zależności od tego, która z tych dawek jest dłuższa.

• UWAGA: Potencjał niezdolny do zajścia w ciążę definiuje się w następujący sposób (z powodów innych niż medyczne):

  • ≥ 45 lat i nie miesiączkowała dłużej niż 24 miesiące.
  • U pacjentek, u których brak miesiączki trwa < 2 lata i nie wykonano w wywiadzie histerektomii ani wycięcia jajników, w badaniu przesiewowym wartość hormonu folikulotropowego musi znajdować się w zakresie pomenopauzalnym.

  • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajowodów lub po podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzona dokumentacją medyczną faktycznego zabiegu lub potwierdzona badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi zostać potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznego zabiegu.

    • Chęć przestrzegania wymagań Programu zapobiegania ciąży:
• Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie metody antykoncepcji o wysokiej skuteczności (ze wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie), najlepiej przy niskim stopniu uzależnienia od użytkownika, w okresie interwencji i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badania interwencja. Pacjenci ci muszą także wyrazić zgodę na to, aby w tym okresie nie oddawać komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu reprodukcji.

• Osoby zdolne do spłodzenia dziecka muszą zgodzić się, że w okresie interwencji terapeutycznej i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (aby umożliwić usunięcie wszelkich zmienionych plemników) uczestnik:

  • Powstrzymaj się od oddawania nasienia podczas leczenia badanego, podczas przerw w dawkowaniu i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku, PLUS:
  • Zachowaj abstynencję od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i trwała) i zgódź się pozostać abstynentem, LUB,

  • Muszą zgodzić się na stosowanie antykoncepcji/bariery, takiej jak męska prezerwatywa (nawet jeśli przeszli pomyślną wazektomię), a podczas stosunku płciowego z osobą mogącą zajść w ciążę, która obecnie nie jest w ciąży, jego partnerka zastosuje dodatkową, wysoce skuteczną metodę antykoncepcji z wskaźnik awaryjności < 1% rocznie.

    • Wyraź pisemną świadomą zgodę.
    • Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek szpiku kostnego do badań korelacyjnych.
    • Chęć i zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu. Chęć powrotu do instytucji przyjmującej w celu przeprowadzenia obserwacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania).
    • Wyraża chęć powstrzymania się od oddawania krwi podczas leczenia objętego badaniem, podczas przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wykluczenia:

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ w tym badaniu wykorzystano środek o znanym działaniu genotoksycznym, mutagennym i teratogennym:

  • Osoby w ciąży
  • Osoby pielęgnujące
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji.

• Przyjmowanie jakiejkolwiek innej jednoczesnej chemioterapii lub jakiejkolwiek terapii pomocniczej uważanej za eksperymentalną.

  • Uwaga: Bisfosfoniany służą raczej leczeniu wspomagającemu niż leczeniu i dlatego są dozwolone podczas leczenia objętego protokołem.

• Wiadomo, że jest nosicielem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), ze znanym lub podejrzewanym aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub seropozytywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (określonym na podstawie dodatniego wyniku testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) w momencie rejestracji lub ≤ 3 miesiące przed rejestracją.

  • Uwaga: Uczestnicy, u których zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B zostało wyleczone (tj. osoby, które mają wynik HBsAg-ujemny, ale dodatni pod względem przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i/lub przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać poddani badaniom przesiewowym przy użyciu prawdziwych -czasowa reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) pomiar poziomu kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Osoby, które uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczone.
  • WYJĄTEK: Osoby z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie przeciwko HBV (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszych szczepień przeciwko HBV, nie muszą być poddawani testowi PCR na obecność DNA HBV.

• Dowody ryzyka chorób sercowo-naczyniowych zdefiniowane przez którykolwiek z poniższych:

  • Dowody na obecność klinicznie istotnych, niekontrolowanych zaburzeń rytmu, w tym klinicznie istotnych nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), takich jak blok przedsionkowo-komorowy II stopnia (Mobitz typu II) lub blok przedsionkowo-komorowy III stopnia
  • Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub wszczepienia stentu lub bajpasu ≤ trzy (3) miesiące przed rejestracją.
  • Niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association [NYHA, 1994]
  • Niekontrolowane nadciśnienie
  • Historia zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu.
• Znana umiarkowana lub ciężka astma przewlekła lub obecnie niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji.
• Niemożność lub chęć poddania się protokołowi wymaganemu w ramach profilaktyki zakrzepowo-zatorowej.
• Przyjmował silny inhibitor lub induktor CYP3A4/5, w tym grejpfrut, dziurawiec zwyczajny lub produkty pokrewne, ≤ 14 dni przed rejestracją.
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach.
• Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 14 dni przed rejestracją.
• Był leczony badanym środkiem (tj. środkiem niedostępnym w handlu) przez ≤ 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed rejestracją.
• Jakakolwiek poważna choroba medyczna lub psychiczna, która w opinii badacza może potencjalnie przeszkodzić w ukończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
• Wszelkie choroby współistniejące, które mogłyby zakłócać zdolność pacjenta do udziału w badaniu, np. niekontrolowane zakażenie, niewyrównana choroba serca lub płuc.
• Historia anafilaksji lub nadwrażliwości na talidomid, lenalidomid lub pomalidomid.
• Stopień neuropatii obwodowej ≥ 2.
• Ciężki ostry zespół oddechowy Zakażenie koronawirusem 2 ≤ 14 dni przed rejestracją w przypadku łagodnych lub bezobjawowych infekcji LUB ≤ 28 dni przed rejestracją w przypadku ciężkiej/krytycznej choroby.
• Choroba żołądka i jelit, która może znacząco zmieniać wchłanianie iberdomidu.
• Otrzymano żywą szczepionkę ≤ 90 dni przed rejestracją.

• W przeszłości występowały nowotwory złośliwe inne niż MM, chyba że pacjent był wolny od tej choroby przez ≥ 5 lat, z wyjątkiem następujących nieinwazyjnych nowotworów złośliwych:

  • Rak podstawnokomórkowy skóry
  • Rak płaskonabłonkowy skóry in situ (stadium 0)
  • Rak in situ szyjki macicy
  • Rak in situ piersi
  • Przypadkowe histologiczne wykrycie raka prostaty (T1a lub T1b przy użyciu klinicznego systemu oceny stopnia zaawansowania TNM [guz, węzły, przerzuty]) lub raka prostaty, który jest wyleczalny.
• Otrzymano hydroksychlorochinę, chinakrynę, chlorochinę, metotreksat, leflunomid, sulfasalazynę, mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy ≤ 28 dni przed rejestracją.
• Przyjmowano codziennie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) ≤ 14 dni przed rejestracją. Uwaga: Dozwolone, jeśli dawka była stabilna przez co najmniej 14 dni.

• Otrzymano następujące leczenie immunomodulujące lub immunosupresyjne:

  • Etanercept ≤ 28 dni przed rejestracją
  • Belimumab ≤ 12 tygodni przed rejestracją
  • Środki zmniejszające lub modulujące liczbę limfocytów B (takie jak rytuksymab lub terapia anty-CD22) ≤ 365 dni przed rejestracją.