Camrelizumab i Apatinib z chemioterapią FOLFOX lub bez niej w leczeniu zaawansowanego HCC

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci zgłosili się ochotniczo do udziału w tym badaniu i podpisali świadomą zgodę; 2. Wiek ≥18 lat, mężczyźni i kobiety; 3. Przed leczeniem potwierdzono histopatologicznie lub cytologicznie, lub klinicznie rozpoznano powiększenie wątroby. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC); 4. Rak wątrobowokomórkowy w stadium B lub C według BCLC, który nie nadaje się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub miejscowego, lub który postępował po takich leczeniach.

5. Leczenie miejscowe (w tym, ale nie ograniczając się do operacji, radioterapii, przezskórnej chemioembolizacji tętniczej [TACE], wlewu do tętnicy wątrobowej, termoablacji prądem o częstotliwości radiowej, krioablacji lub przezskórnego wstrzyknięcia etanolu) musiało być zakończone co najmniej 4 tygodnie przed podstawowym badaniem obrazowym (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej, dla której wystarczy 2-tygodniowy odstęp)." 6. Nie otrzymał żadnego leczenia systemowego HCC. 7. Zgodnie ze standardem RECIST 1.1, pacjenci mają co najmniej jedną mierzalną zmianę (długość w badaniu CT/MRI ≥10 mm lub krótka średnica w badaniu CT/MRI ≥15 mm dla zmian węzłowych, a zmiana nie była poddana radioterapii, krioterapii lub innemu leczeniu miejscowemu); 8. Klasyfikacja czynności wątroby według Childa-Pugha: stopień A lub lepszy B (≤7 punktów); 9. Wynik ECOG PS 0-2; 10. Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni; 11. Główne funkcje narządów są w zasadzie prawidłowe i spełniają następujące wymagania (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego):

1. Pełna morfologia krwi: bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5*10^9/L, płytki krwi (PLT) ≥75*10^9/L, hemoglobina ≥90 g/L;
2. Biochemia krwi: albumina ≥25 g/L; całkowita bilirubina ≤3,0 × górna granica normy (ULN); aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤5 × ULN; kreatynina (Cr) ≤1,5 × ULN lub klirens kreatyniny (CrCl) >50 mL/min.
3. Zmierzony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤2,3 lub czas protrombinowy (PT) nie przekracza o więcej niż 6 sekund górnej granicy normy;

4. Białkomocz <2 (jeśli białkomocz ≥2, można wykonać ilościowe oznaczenie białka w moczu z 24 godzin; do włączenia dopuszcza się 24-godzinny białkomocz <1,0 g).

   12. Pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą otrzymać terapię przeciwwirusową przeciw HBV przed rozpoczęciem leczenia badawczego i być gotowi kontynuować leczenie przeciwwirusowe przez cały okres badania; pacjenci z dodatnim RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą otrzymać leczenie przeciwwirusowe zgodnie z lokalnymi wytycznymi standardowego leczenia, z czynnością wątroby nie przekraczającą podwyższenia stopnia 1 według CTCAE.

   13. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rekrutacją do badania, nie mogą karmić piersią i muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po badaniu; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po badaniu.

   -

   Kryteria wyłączenia:

   1. Znany rak dróg żółciowych, sarkomatoidalny HCC, rak mieszany i rak włóknisto-blaszkowy; posiadanie innych aktywnych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat lub jednocześnie, z wyłączeniem HCC. Pomyślnie leczone guzy zlokalizowane, takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, rak in situ szyjki macicy, rak in situ piersi itp., mogą być włączone.
   2. Pacjenci przygotowujący się do przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych lub którzy przeszli go wcześniej;
   3. Pacjenci z objawami klinicznymi umiarkowanego do ciężkiego wodobrzusza wymagającego nakłucia lub drenażu leczniczego; niekontrolowany wysięk opłucnowy lub osierdziowy o umiarkowanej ilości lub większej;
   4. Pacjenci z wywiadem krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub wyraźną tendencją do krwawień z przewodu pokarmowego, np.: wysokiego ryzyka lub ciężkie żylaki przełyku i żołądka, miejscowe aktywne zmiany wrzodowe przewodu pokarmowego lub utrzymująca się dodatnia krew utajona w kale;
   5. Pacjenci, u których wystąpiły przetoki brzuszne, perforacja przewodu pokarmowego lub ropnie wewnątrzbrzuszne w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego;
   6. Pacjenci ze znanymi dziedzicznymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia (takimi jak zaburzenia krzepnięcia) lub trombofilią.
   7. Obecnie stosujący lub niedawno stosujący (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego) aspirynę [>325 mg/dzień (maksymalna dawka przeciwpłytkowa)] lub dipirydamol, tiklopidynę, klopidogrel i cilostazol;
   8. Wystąpienie zdarzeń zakrzepowych lub zatorowych w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego, takich jak udary mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu, zatorowość płucna).
   9. Niekontrolowane objawy kliniczne lub stany sercowe, takie jak: (1) niewydolność serca w klasie II lub wyższej według NYHA; (2) niestabilna dławica piersiowa; (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku; (4) klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji medycznej; (5) nadciśnienie tętnicze słabo kontrolowane lekami i uznane przez lekarza za wysokie ryzyko przy stosowaniu apatynibu.
   10. Cierpienie na nadciśnienie tętnicze, którego nie można dobrze kontrolować lekami przeciwnadciśnieniowymi (skurczowe ≥140 mmHg lub rozkurczowe ≥90 mmHg); wywiad przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej;
   11. Poważna choroba naczyniowa występująca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych);
   12. Poważne, niegojące się lub rozchodzące się rany, a także aktywne owrzodzenia lub nieleczone złamania;
   13. Przebycie poważnej operacji (z wyjątkiem diagnostycznej) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub przewidywana potrzeba poważnej operacji w trakcie badania;
   14. Niezdolność do połykania tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan wpływający na wchłanianie w przewodzie pokarmowym;
   15. Wywiad niedrożności jelit i/lub objawy kliniczne lub oznaki niedrożności przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego; 16. Dowody na obecność gazu wewnątrzbrzusznego, którego nie można wyjaśnić nakłuciem lub niedawną operacją;

   17. Przeszłe lub obecne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego; 18. Wywiad encefalopatii wątrobowej.

   18. Obecnie towarzyszące śródmiąższowe zapalenie płuc lub choroba śródmiąższowa płuc, lub wywiad śródmiąższowego zapalenia płuc lub choroby śródmiąższowej płuc wymagającej leczenia steroidami, lub inne stany, które mogą zakłócać ocenę i postępowanie w przypadku immunologicznej toksyczności płucnej, takie jak zwłóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc, pylica, polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub ciężko upośledzona czynność płuc; aktywna gruźlica; 19. Osoby z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi lub wywiadem chorób autoimmunologicznych, które mogą nawracać (w tym, ale nie ograniczając się do: autoimmunologicznego zapalenia wątroby, śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia jelita grubego, zapalenia przysadki, zapalenia naczyń, zapalenia nerek, nadczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy [osoby, których stan można kontrolować wyłącznie za pomocą terapii zastępczej hormonami, mogą być włączone]); osoby z chorobami skóry, które nie wymagają leczenia systemowego, takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie, osoby z cukrzycą typu 1 kontrolowaną insulinoterapią, lub osoby, których astma dziecięca całkowicie ustąpiła i nie wymagają interwencji jako dorośli, mogą być włączone; osoby z astmą wymagającą interwencji medycznej z użyciem leków rozszerzających oskrzela nie mogą być włączone.

   21. Stosowanie leków immunosupresyjnych lub systemowej terapii steroidowej w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego w celu osiągnięcia immunosupresji (dawka >10 mg/dzień prednizonu lub innych równoważnych steroidów); 22. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, w tym, ale nie ograniczając się do hospitalizacji z powodu infekcji, bakteriemii lub powikłań ciężkiego zapalenia płuc; doustne lub dożylne antybiotyki lecznicze w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego (pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktyczne są uprawnieni do badania, np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc); 23. Wrodzony lub nabyty niedobór odporności (np. zakażenie HIV); 24. Współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i typu C; 25. Wcześniejsze leczenie innymi przeciwciałami anty-PD-1 lub innymi immunoterapiami celowanymi w PD-1/PD-L1, lub wcześniejsze leczenie apatynibem; 26. Szczepienie żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, lub przewidywana potrzeba takich szczepionek podczas leczenia kamrelizumabem lub w ciągu 60 dni po ostatniej dawce kamrelizumabu; 27. Leczenie innymi lekami badawczymi w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

   28. Według oceny badacza, pacjent ma inne czynniki, które mogą wpłynąć na wyniki badania lub doprowadzić do przedwczesnego zakończenia badania, takie jak alkoholizm, nadużywanie narkotyków, inne poważne choroby (w tym zaburzenia psychiczne) wymagające leczenia skojarzonego, istotne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą wpłynąć na bezpieczeństwo pacjenta.