Camrelizumab e Apatinib com ou sem Quimioterapia FOLFOX para CHC Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Pacientes que se voluntariaram para participar neste estudo e assinaram o consentimento informado; 2. ≥18 anos de idade, homens e mulheres; 3. Antes do tratamento, foi confirmado por histopatologia ou citologia, ou diagnosticado clinicamente como hepatomegalia. Pacientes com Carcinoma Hepatocelular, HCC); 4. Carcinoma hepatocelular em estadio B ou C da BCLC, que não seja adequado para terapias cirúrgicas curativas ou locais, ou que tenha progredido após tais tratamentos.

5. A terapia local (incluindo, mas não se limitando a cirurgia, radioterapia, quimioembolização transarterial [TACE], infusão arterial hepática, ablação por radiofrequência, crioblação ou injeção percutânea de etanol) deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da varredura radiográfica de base (com exceção da radioterapia paliativa, para a qual um intervalo de 2 semanas é suficiente)." 6. Não recebeu qualquer tratamento sistémico para HCC. 7. De acordo com o padrão RECIST 1.1, os pacientes têm pelo menos uma lesão mensurável (diâmetro longo na TC/RMN ≥10mm ou diâmetro curto na TC/RMN ≥15mm para lesões ganglionares, e a lesão não recebeu radioterapia, congelação ou outros tratamentos locais); 8. Classificação da função hepática de Child-Pugh: Grau A ou Grau B melhor (≤7 pontos) 9. Pontuação ECOG PS 0-2; 10. Sobrevivência esperada ≥ 12 semanas; 11.11. As funções dos principais órgãos são basicamente normais e cumprem os seguintes requisitos (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo):

1. Hemograma completo: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.5*10^9/L, plaquetas (PLT) ≥ 75*10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L;
2. Bioquímica sanguínea: albumina ≥ 25 g/L; bilirrubina total ≤ 3.0 × limite superior do normal (LSN); alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 5 × LSN; creatinina (Cr) ≤ 1.5 × LSN ou depuração de creatinina (CrCl) > 50 mL/min.
3. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 2.3 ou tempo de protrombina (TP) não mais de 6 segundos acima do intervalo de controlo normal;

4. Proteína urinária <2 (se proteína urinária ≥2, pode ser realizada uma quantificação de proteína urinária de 24 horas; proteína urinária de 24 horas <1.0 g é permitida para inclusão).

   12. Pacientes com infeção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) devem receber terapia anti-HBV antes de iniciar o tratamento do estudo e estar dispostos a continuar a terapia antiviral durante todo o estudo; pacientes com RNA positivo do vírus da hepatite C (HCV) devem receber terapia antiviral de acordo com as diretrizes de tratamento padrão local, com função hepática não excedendo elevação de grau 1 CTCAE.

   13. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo, não devem estar a amamentar e devem concordar em usar contraceção durante o estudo e durante 6 meses após o estudo; os homens devem concordar em usar contraceção durante o estudo e durante 6 meses após o estudo.

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   Critérios de Exclusão:

   1. Colangiocarcinoma conhecido, HCC sarcomatoide, carcinoma de células mistas e carcinoma fibrolamelar; ter outras neoplasias malignas ativas nos últimos 5 anos ou simultaneamente, excluindo HCC. Tumores localizados tratados com sucesso, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele, cancro da bexiga superficial, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ da mama, etc., podem ser incluídos.
   2. Pacientes que estão a preparar-se ou que já foram submetidos a transplante de órgãos ou de células estaminais hematopoiéticas alogénicas;
   3. Pacientes com sintomas clínicos de ascite moderada a grave que requerem punção terapêutica ou drenagem; derrame pleural ou pericárdico de quantidade moderada ou mais não controlado;
   4. Pacientes com histórico de hemorragia gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo ou uma tendência clara para hemorragia gastrointestinal, tais como: varizes esofágicas e gástricas de alto risco ou graves, lesões ulcerativas gastrointestinais localizadas ativas, ou sangue oculto nas fezes persistentemente positivo;
   5. Pacientes que tiveram fístulas abdominais, perfuração gastrointestinal ou abcessos intra-abdominais dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo;
   6. Pacientes com distúrbios hemorrágicos hereditários ou adquiridos conhecidos (como disfunção de coagulação) ou trombofilia.
   7. Atualmente a usar ou ter usado recentemente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) aspirina [>325 mg/dia (dose máxima antiplaquetária)] ou dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol;
   8. Ocorrência de eventos trombóticos ou embólicos dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, tais como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataque isquémico transitório, hemorragia cerebral, enfarte cerebral, embolia pulmonar).
   9. Sintomas ou condições cardíacas não controladas, tais como: (1) insuficiência cardíaca de classe II ou superior da NYHA; (2) angina instável; (3) enfarte do miocárdio ocorrido no último ano; (4) arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem intervenção médica; (5) hipertensão mal controlada com medicação e considerada pelo médico como de alto risco ao usar apatinibe.
   10. Sofrer de hipertensão que não pode ser bem controlada com medicação anti-hipertensiva (sistólica ≥140 mmHg ou diastólica ≥90 mmHg); histórico de crises hipertensivas ou encefalopatia hipertensiva;
   11. Doença vascular maior ocorrida dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparação cirúrgica ou trombose arterial periférica recente);
   12. Feridas graves, não cicatrizadas ou deiscidas, bem como úlceras ativas ou fraturas não tratadas;
   13. Submeter-se a cirurgia maior (exceto para diagnóstico) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou necessidade antecipada de cirurgia maior durante o período do estudo;
   14. Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal;
   15. Histórico de obstrução intestinal e/ou sinais clínicos ou sintomas de obstrução gastrointestinal dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo; 16. Evidência de gás intra-abdominal que não pode ser explicado por punção ou cirurgia recente;

   17. Metástases do sistema nervoso central passadas ou presentes; 18. Histórico de encefalopatia hepática.

   18. Atualmente acompanhado de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial, ou com histórico de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que requer tratamento com esteroides, ou outras condições que possam interferir na avaliação e gestão da toxicidade pulmonar relacionada com o sistema imunitário, tais como fibrose pulmonar, pneumonia organizativa, pneumoconiose, pneumonia relacionada com medicamentos, pneumonia idiopática ou função pulmonar gravemente comprometida; tuberculose ativa; 19. Indivíduos com doenças autoimunes ativas ou um histórico de doenças autoimunes que possam recidivar (incluindo, mas não se limitando a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, colite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo [indivíduos cuja condição pode ser controlada apenas com terapia de reposição hormonal podem ser incluídos]); indivíduos com doenças de pele que não requerem tratamento sistémico, como vitiligo, psoríase ou alopecia, indivíduos com diabetes tipo 1 controlada com terapia com insulina, ou indivíduos cuja asma infantil tenha sido totalmente resolvida e não requeira intervenção na idade adulta podem ser incluídos; indivíduos com asma que requerem intervenção médica com broncodilatadores não podem ser incluídos.

   21. Uso de imunossupressores ou terapia com esteroides sistémicos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo para alcançar imunossupressão (dose >10 mg/dia de prednisona ou outros esteroides equivalentes); 22. Infeção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a hospitalização devido a infeção, bacteriemia ou complicações de pneumonia grave; antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (pacientes que recebem antibióticos profiláticos são elegíveis para o estudo, como para prevenção de infeção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crónica); 23. Imunodeficiência congénita ou adquirida (por exemplo, infeção por VIH); 24. Coinfeção com hepatite B e hepatite C; 25. Tratamento prévio com outros anticorpos anti-PD-1 ou outras imunoterapias direcionadas a PD-1/PD-L1, ou tratamento prévio com apatinibe; 26. Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo, ou necessidade antecipada de tais vacinas durante o tratamento com camrelizumabe ou dentro de 60 dias após a última dose de camrelizumabe; 27. Tratamento com outros medicamentos em investigação dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

   28. De acordo com o julgamento do investigador, o paciente tem outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou levar à terminação prematura do estudo, tais como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças psiquiátricas) que requerem tratamento combinado, anomalias significativas em testes laboratoriais, ou fatores familiares ou sociais que possam afetar a segurança do paciente.