Камрелизумаб и апатиниб с химиотерапией FOLFOX или без неё при распространённом ГЦР

Критерии включения:

1. Пациенты добровольно согласились участвовать в данном исследовании и подписали информированное согласие; 2. Возраст ≥18 лет, мужчины и женщины; 3. До лечения подтверждено гистопатологией или цитологией, либо клинически диагностирована гепатомегалия. Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК); 4. ГЦК стадии B или C по классификации BCLC, которая не подходит для радикального хирургического или локального лечения, либо прогрессировала после таких методов лечения.

5. Локальное лечение (включая, но не ограничиваясь, хирургию, лучевую терапию, трансартериальную химиоэмболизацию [ТАХЭ], инфузию в печеночную артерию, радиочастотную абляцию, криоабляцию или чрескожную инъекцию этанола) должно быть завершено не менее чем за 4 недели до базового рентгенологического сканирования (за исключением паллиативной лучевой терапии, для которой достаточно интервала в 2 недели). 6. Не получал никакого системного лечения по поводу ГЦК. 7. Согласно стандарту RECIST 1.1, у пациентов есть по крайней мере одно измеримое поражение (при КТ/МРТ сканировании длинный диаметр ≥10 мм или при КТ/МРТ сканировании короткий диаметр ≥15 мм для лимфоузловых поражений, и поражение не подвергалось лучевой терапии, замораживанию или другим локальным методам лечения); 8. Классификация функции печени по Чайлд-Пью: класс A или лучший класс B (≤7 баллов) 9. Оценка ECOG PS 0-2; 10. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель; 11. Основные функции органов в основном нормальны и соответствуют следующим требованиям (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения):

1. Общий анализ крови: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5*10^9/л, тромбоциты (PLT) ≥ 75*10^9/л, гемоглобин ≥ 90 г/л;
2. Биохимия крови: альбумин ≥ 25 г/л; общий билирубин ≤ 3,0 × верхней границы нормы (ВГН); аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5 × ВГН; креатинин (Cr) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (CrCl) > 50 мл/мин.
3. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 2,3 или протромбиновое время (ПВ) не более чем на 6 секунд выше нормального контрольного диапазона;

4. Белок в моче <2 (если белок в моче ≥2, можно выполнить количественное определение белка в моче за 24 часа; для включения допускается 24-часовой белок в моче <1,0 г).

   12. Пациенты с активной инфекцией вируса гепатита B (ВГВ) должны получать противовирусную терапию против ВГВ до начала исследуемого лечения и быть готовы продолжать противовирусную терапию на протяжении всего исследования; пациенты с позитивной РНК вируса гепатита C (ВГС) должны получать противовирусную терапию в соответствии с местными стандартными руководствами по лечению, при этом функция печени не превышает повышение 1 степени по CTCAE.

   13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование, не должны кормить грудью и должны согласиться использовать контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после исследования; мужчины должны согласиться использовать контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после исследования.

   -

   Критерии исключения:

   1. Известная холангиокарцинома, саркоматоидная ГЦК, смешанноклеточная карцинома и фиброламеллярная карцинома; наличие других активных злокачественных опухолей в течение последних 5 лет или одновременно, за исключением ГЦК. Успешно пролеченные локализованные опухоли, такие как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ простаты, карцинома in situ шейки матки, карцинома in situ молочной железы и т.д., могут быть включены.
   2. Пациенты, которые готовятся или ранее перенесли трансплантацию органа или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток;
   3. Пациенты с клиническими симптомами умеренного или тяжелого асцита, требующими терапевтической пункции или дренирования; неконтролируемый плевральный выпот или перикардиальный выпот умеренного количества или более;
   4. Пациенты с анамнезом желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения или явной склонностью к желудочно-кишечному кровотечению, например: высокий риск или тяжелые варикозные расширения пищевода и желудка, локализованные активные язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, или стойко положительный анализ кала на скрытую кровь;
   5. Пациенты, у которых были абдоминальные свищи, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшные абсцессы в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения;
   6. Пациенты с известными наследственными или приобретенными нарушениями свертываемости крови (например, коагулопатией) или тромбофилией.
   7. В настоящее время используют или недавно использовали (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) аспирин [>325 мг/день (максимальная антиагрегантная доза)] или дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел и цилостазол;
   8. Возникновение тромботических или эмболических событий в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, таких как цереброваскулярные нарушения (включая транзиторную ишемическую атаку, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга, легочную эмболию).
   9. Неконтролируемые кардиологические клинические симптомы или состояния, такие как: (1) сердечная недостаточность II класса по NYHA или выше; (2) нестабильная стенокардия; (3) инфаркт миокарда, произошедший в течение последнего года; (4) клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие медицинского вмешательства; (5) гипертония, плохо контролируемая медикаментозно и, по мнению врача, представляющая высокий риск при использовании апатиниба.
   10. Страдает гипертонией, которую нельзя хорошо контролировать с помощью антигипертензивных препаратов (систолическое ≥140 мм рт. ст. или диастолическое ≥90 мм рт. ст.); анамнез гипертонических кризов или гипертонической энцефалопатии;
   11. Тяжелое сосудистое заболевание, возникшее в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения (например, аневризма аорты, требующая хирургического восстановления, или недавний периферический артериальный тромбоз);
   12. Тяжелые, незаживающие или расходящиеся раны, а также активные язвы или нелеченые переломы;
   13. Проведение крупной операции (кроме диагностической) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая необходимость в крупной операции в течение периода исследования;
   14. Невозможность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, влияющее на желудочно-кишечное всасывание;
   15. Анамнез кишечной непроходимости и/или клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения; 16. Признаки внутрибрюшного газа, которые нельзя объяснить пункцией или недавней операцией;

   17. Прошлые или настоящие метастазы в центральной нервной системе; 18. Анамнез печеночной энцефалопатии.

   18. В настоящее время сопровождается интерстициальной пневмонией или интерстициальным заболеванием легких, или с анамнезом интерстициальной пневмонии или интерстициального заболевания легких, требующего лечения стероидами, или другими состояниями, которые могут мешать оценке и лечению иммуно-ассоциированной легочной токсичности, такими как фиброз легких, организующаяся пневмония, пневмокониоз, лекарственная пневмония, идиопатическая пневмония или серьезное нарушение функции легких; активный туберкулез; 19. Субъекты с активными аутоиммунными заболеваниями или анамнезом аутоиммунных заболеваний, которые могут рецидивировать (включая, но не ограничиваясь: аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, увеит, колит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [субъекты, чье состояние можно контролировать только с помощью заместительной гормональной терапии, могут быть включены]); субъекты с кожными заболеваниями, не требующими системного лечения, такими как витилиго, псориаз или алопеция, субъекты с сахарным диабетом 1 типа, контролируемым инсулинотерапией, или субъекты, у которых детская астма полностью разрешилась и не требует вмешательства во взрослом возрасте, могут быть включены; субъекты с астмой, требующей медицинского вмешательства с бронходилататорами, не могут быть включены.

   21. Использование иммунодепрессантов или системной стероидной терапии в течение 14 дней до начала исследуемого лечения для достижения иммуносупрессии (доза >10 мг/день преднизолона или других эквивалентных стероидов); 22. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, но не ограничиваясь, госпитализацией из-за инфекции, бактериемии или осложнений тяжелой пневмонии; пероральные или внутривенные терапевтические антибиотики в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (пациенты, получающие профилактические антибиотики, имеют право на участие в исследовании, например, для профилактики инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких); 23. Врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, ВИЧ-инфекция); 24. Коинфекция гепатитом B и гепатитом C; 25. Предыдущее лечение другими анти-PD-1 антителами или другими иммунотерапиями, нацеленными на PD-1/PD-L1, или предыдущее лечение апатинибом; 26. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, или ожидаемая необходимость в таких вакцинах во время лечения камрелизумабом или в течение 60 дней после последней дозы камрелизумаба; 27. Лечение другими исследуемыми препаратами в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

   28. По мнению исследователя, у пациента есть другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или привести к преждевременному прекращению исследования, такие как алкоголизм, наркомания, другие тяжелые заболевания (включая психические расстройства), требующие комбинированного лечения, значительные отклонения в лабораторных тестах, или семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность пациента.