Zaprzestanie stosowania leków przeciwdepresyjnych w depresji w remisji (DISCARD)

Leki przeciwdepresyjne (AD) są skuteczne w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej depresji i zaburzeń lękowych oraz są zalecane przez krajowe i międzynarodowe wytyczne kliniczne, chociaż obawy dotyczące nadmiernego przepisywania utrzymują się. We Włoszech spożycie AD wzrosło o ponad 10% w latach 2014–2020. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) stanowią około 70% recept na AD i około połowy całkowitych wydatków związanych z AD. W większości krajów przepisywanie AD stale rośnie, w dużej mierze napędzane stosowaniem w praktyce ogólnej i dłuższym czasem leczenia.

Dla osób doświadczających pierwszego epizodu depresyjnego, oparte na dowodach wytyczne zalecają kontynuowanie leczenia AD przez 6–9 miesięcy po uzyskaniu odpowiedzi klinicznej. Dowody metaanalityczne sugerują podobne ryzyko nawrotu dla okresów podtrzymujących od sześciu miesięcy do ponad roku. Czas trwania leczenia może się różnić w zależności od ciężkości choroby i nawrotów, przy czym co najmniej dwa lata są powszechnie zalecane w przypadku wielu epizodów z upośledzeniem funkcjonalnym. We Włoszech około jedna na trzy osoby kontynuuje leczenie AD dłużej niż 12 miesięcy, co budzi obawy dotyczące potencjalnie niewłaściwego długoterminowego lub nieokreślonego przepisywania.

Przedłużone stosowanie AD wiąże się ze zwiększonym ryzykiem długoterminowych działań niepożądanych, w tym dysfunkcji seksualnych, przyrostu masy ciała, stępienia emocjonalnego i schorzeń sercowo-naczyniowych. Zaprzestanie stosowania AD może również prowadzić do objawów odstawienia, które mogą mieć znaczenie kliniczne u znacznej części pacjentów. Kilka czynników klinicznych wydaje się zwiększać ryzyko odstawienia, a sugerowano, że dla niektórych osób wyniszczające objawy odstawienia, a nie nawrót, mogą być głównym powodem nieudanego zaprzestania leczenia.

Randomizowane badania kontrolowane wskazują, że zaprzestanie stosowania AD wiąże się z wyższym ryzykiem nawrotu w porównaniu z kontynuacją. Jednak harmonogramy odstawienia stosowane w wielu badaniach są szybkie lub nagłe, potencjalnie zwiększając objawy odstawienia, które mogą być błędnie sklasyfikowane jako nawrót, a tym samym zawyżając szacunki nawrotów. Istnieje szerokie porozumienie, że stopniowe zmniejszanie dawki może zmniejszyć objawy odstawienia, ale większość wytycznych klinicznych podaje jedynie ogólne zalecenia, często sugerując liniowe podejście do redukcji dawki, które pozostaje standardem w rutynowej praktyce.

Zaproponowano alternatywne strategie zmniejszania dawki, najbardziej godne uwagi hiperboliczne zmniejszanie dawki, które obejmuje proporcjonalne redukcje dawki w dłuższych okresach. To podejście opiera się na nieliniowej zależności między dawką a zajęciem receptora i może wymagać okresów zmniejszania dawki od kilku miesięcy do ponad roku. Hiperboliczne zmniejszanie dawki często wymaga bardzo niskich dawek, które nie są łatwo osiągalne za pomocą standardowych dostępnych na rynku formulacji, co stwarza wyzwania w zakresie wykonalności, regulacyjne i polityczne. Do tej pory żadne randomizowane badania nie porównały bezpośrednio różnych strategii zmniejszania dawki.

Na tym tle istnieje wyraźna potrzeba eksperymentalnych dowodów porównujących hiperboliczne i liniowe podejścia do zmniejszania dawki w rutynowej praktyce klinicznej. Badanie DISCARD to pragmatyczne, wieloośrodkowe badanie randomizowane zaprojektowane w celu wypełnienia tej luki poprzez porównanie hiperbolicznego i liniowego zmniejszania dawki u dorosłych z obecnie ustępującymi zaburzeniami depresyjnymi, którzy przyjmowali AD przez co najmniej sześć miesięcy i dla których zaprzestanie leczenia jest klinicznie uzasadnione.

Uczestnicy będą rekrutowani w czterech uniwersyteckich jednostkach psychiatrycznych we Włoszech, z metodologicznym wsparciem zapewnianym przez piąte centrum akademickie. Lekarze rodzinni i inni specjaliści będą zaangażowani w identyfikację potencjalnie kwalifikujących się osób. Po wyrażeniu świadomej zgody i ukończeniu ocen wyjściowych uczestnicy będą randomizowani do strategii liniowego lub hiperbolicznego zmniejszania dawki zgodnie z wstępnie zdefiniowanymi harmonogramami dostosowanymi do dawki początkowej. Kontynuacja ocen będzie prowadzona regularnie przez 36-tygodniowy okres przy użyciu zwalidowanych miar objawów depresyjnych, objawów lękowych, objawów odstawienia, jakości życia i funkcjonowania społecznego. Oceniający wyniki i biostatystyk pozostaną zaślepieni co do przydziału leczenia.

Pierwszorzędowym wynikiem jest odsetek uczestników, którzy nie zdołają przerwać stosowania AD w ramach wstępnie zdefiniowanego harmonogramu zmniejszania dawki lub którzy ponownie rozpoczną leczenie AD w ciągu 16 tygodni po zaprzestaniu. Wyniki drugorzędowe obejmują nieprzestrzeganie harmonogramu zmniejszania dawki, występowanie i nasilenie objawów odstawienia, nawrót kliniczny, przedwczesne zakończenie badania oraz stosowanie wstępnie zdefiniowanych strategii ratunkowych. To badanie ma na celu wygenerowanie pragmatycznych dowodów na temat porównawczej skuteczności, wykonalności, bezpieczeństwa i opłacalności hiperbolicznych versus liniowych strategii zmniejszania dawki w codziennej praktyce klinicznej.