Прекращение приема антидепрессантов при ремиссии депрессии (DISCARD)

Антидепрессанты (АД) эффективны при лечении умеренной и тяжёлой депрессии и тревожных расстройств и рекомендуются национальными и международными клиническими руководствами, хотя сохраняются опасения по поводу их избыточного назначения. В Италии потребление АД увеличилось более чем на 10% в период с 2014 по 2020 год. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) составляют около 70% назначений АД и примерно половину общих расходов, связанных с АД. В большинстве стран назначение АД неуклонно растёт, в основном за счёт использования в общей практике и увеличения продолжительности лечения.

Для лиц, переживающих первый депрессивный эпизод, руководства, основанные на доказательствах, рекомендуют продолжать лечение АД в течение 6-9 месяцев после клинического ответа. Метааналитические данные свидетельствуют о сходном риске рецидива при поддерживающей терапии от шести месяцев до более чем одного года. Продолжительность лечения может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания и рецидивов, при этом не менее двух лет обычно рекомендуется в случаях множественных эпизодов с функциональными нарушениями. В Италии примерно каждый третий человек продолжает лечение АД более 12 месяцев, что вызывает опасения по поводу потенциально неоправданного долгосрочного или бессрочного назначения.

Длительное применение АД связано с повышенным риском долгосрочных побочных эффектов, включая сексуальную дисфункцию, увеличение веса, эмоциональное притупление и сердечно-сосудистые заболевания. Прекращение приёма АД также может привести к симптомам отмены, которые могут быть клинически значимыми у значительной части пациентов. Несколько клинических факторов, по-видимому, увеличивают риск синдрома отмены, и предполагается, что для некоторых людей инвалидизирующие симптомы отмены, а не рецидив, могут быть основной причиной неудачного прекращения лечения.

Рандомизированные контролируемые исследования показывают, что прекращение приёма АД связано с более высоким риском рецидива по сравнению с продолжением лечения. Однако схемы отмены, используемые во многих исследованиях, являются быстрыми или резкими, что потенциально усиливает симптомы отмены, которые могут быть ошибочно классифицированы как рецидив и тем самым завышать оценки рецидива. Существует широкое согласие, что постепенное снижение дозы может уменьшить симптомы отмены, но большинство клинических руководств дают лишь общие рекомендации, часто подразумевая линейный подход к снижению дозы, который остаётся стандартом в повседневной практике.

Были предложены альтернативные стратегии снижения дозы, наиболее заметная из которых — гиперболическое снижение, которое предполагает пропорциональное уменьшение дозы в течение более длительных периодов. Этот подход основан на нелинейной зависимости между дозой и занятостью рецепторов и может потребовать периодов снижения дозы от нескольких месяцев до более чем одного года. Гиперболическое снижение часто требует очень низких доз, которые трудно достичь с помощью стандартных коммерческих препаратов, что создаёт проблемы с осуществимостью, регулированием и политикой. На сегодняшний день ни одно рандомизированное исследование не сравнивало напрямую различные стратегии снижения дозы.

На этом фоне существует явная необходимость в экспериментальных доказательствах, сравнивающих гиперболический и линейный подходы к снижению дозы в рутинной клинической практике. Исследование DISCARD — это прагматичное многоцентровое рандомизированное испытание, разработанное для восполнения этого пробела путём сравнения гиперболического и линейного снижения дозы у взрослых с текущей ремиссией депрессивных расстройств, которые принимали АД не менее шести месяцев и для которых прекращение лечения клинически оправдано.

Участники будут набираться в четырёх университетских психиатрических отделениях Италии при методологической поддержке пятого академического центра. Врачи общей практики и другие специалисты будут участвовать в выявлении потенциально подходящих лиц. После предоставления информированного согласия и завершения базовых оценок участники будут рандомизированы либо на линейную, либо на гиперболическую стратегию снижения дозы в соответствии с предопределёнными графиками, адаптированными к начальной дозе. Последующие оценки будут проводиться регулярно в течение 36-недельного периода с использованием валидированных показателей депрессивных симптомов, симптомов тревоги, симптомов отмены, качества жизни и социального функционирования. Оценщики результатов и биостатистик останутся слепыми к распределению лечения.

Первичным исходом является доля участников, которые не смогли прекратить приём АД в рамках предопределённого графика снижения дозы или которые возобновили лечение АД в течение 16 недель после прекращения. Вторичные исходы включают несоблюдение графика снижения дозы, возникновение и тяжесть симптомов отмены, клинический рецидив, досрочное прекращение участия в исследовании и использование предопределённых спасательных стратегий. Это исследование предназначено для получения прагматичных доказательств сравнительной эффективности, осуществимости, безопасности и экономической эффективности гиперболических и линейных стратегий снижения дозы в повседневной клинической практике.