Interruzione degli Antidepressivi nella Depressione Remissa (DISCARD)

Gli antidepressivi (AD) sono efficaci nel trattamento della depressione moderata-grave e dei disturbi d'ansia e sono raccomandati dalle linee guida cliniche nazionali e internazionali, sebbene persistano preoccupazioni riguardo alla sovraprescrizione. In Italia, il consumo di AD è aumentato di oltre il 10% tra il 2014 e il 2020. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) rappresentano circa il 70% delle prescrizioni di AD e circa la metà della spesa totale correlata agli AD. Nella maggior parte dei paesi, la prescrizione di AD è aumentata costantemente, principalmente guidata dall'uso nella medicina generale e dalla maggiore durata del trattamento.

Per gli individui che sperimentano un primo episodio depressivo, le linee guida basate sull'evidenza raccomandano di continuare il trattamento con AD per 6-9 mesi dopo la risposta clinica. Le evidenze meta-analitiche suggeriscono un rischio simile di recidiva per periodi di mantenimento che vanno da sei mesi a oltre un anno. La durata del trattamento può variare in base alla gravità della malattia e alla recidività, con almeno due anni comunemente raccomandati nei casi di episodi multipli con compromissione funzionale. In Italia, circa una persona su tre continua il trattamento con AD oltre i 12 mesi, sollevando preoccupazioni riguardo a potenziali prescrizioni a lungo termine o indefinite inappropriatamente.

L'uso prolungato di AD è associato a un aumento del rischio di effetti avversi a lungo termine, tra cui disfunzione sessuale, aumento di peso, appiattimento emotivo e condizioni cardiovascolari. L'interruzione degli AD può anche portare a sintomi di astinenza, che possono essere clinicamente rilevanti in una proporzione sostanziale di pazienti. Diversi fattori clinici sembrano aumentare il rischio di astinenza, ed è stato suggerito che, per alcuni individui, i sintomi di astinenza invalidanti piuttosto che la recidiva possano essere la ragione principale per un'interruzione non riuscita.

Gli studi randomizzati controllati indicano che interrompere gli AD è associato a un rischio maggiore di recidiva rispetto alla continuazione. Tuttavia, i programmi di interruzione utilizzati in molti studi sono rapidi o bruschi, potenzialmente aumentando i sintomi di astinenza che potrebbero essere erroneamente classificati come recidiva e quindi gonfiare le stime di recidiva. C'è un ampio accordo sul fatto che una riduzione graduale possa ridurre i sintomi di astinenza, ma la maggior parte delle linee guida cliniche fornisce solo raccomandazioni generiche, spesso implicando un approccio di riduzione lineare della dose che rimane standard nella pratica di routine.

Sono state proposte strategie alternative di riduzione, in particolare la riduzione iperbolica, che prevede riduzioni proporzionali della dose su periodi più lunghi. Questo approccio si basa sulla relazione non lineare tra dose e occupazione recettoriale e può richiedere periodi di riduzione che vanno da diversi mesi a oltre un anno. La riduzione iperbolica spesso richiede dosi molto basse che non sono facilmente raggiungibili con le formulazioni standard commercializzate, sollevando sfide di fattibilità, normative e politiche. Ad oggi, nessuno studio randomizzato ha confrontato direttamente diverse strategie di riduzione.

In questo contesto, c'è una chiara necessità di evidenze sperimentali che confrontino gli approcci di riduzione iperbolica e lineare nella pratica clinica di routine. Lo studio DISCARD è uno studio pragmatico, multicentrico randomizzato progettato per colmare questa lacuna confrontando la riduzione iperbolica rispetto a quella lineare in adulti con disturbi depressivi attualmente in remissione che hanno assunto AD per almeno sei mesi e per i quali l'interruzione è clinicamente appropriata.

I partecipanti saranno reclutati in quattro unità psichiatriche universitarie in Italia, con supporto metodologico fornito da un quinto centro accademico. I medici di medicina generale e altri specialisti saranno coinvolti nell'identificazione di individui potenzialmente eleggibili. Dopo aver fornito il consenso informato e completato le valutazioni basali, i partecipanti saranno randomizzati a una strategia di riduzione lineare o iperbolica secondo programmi predefiniti adattati alla dose iniziale. Le valutazioni di follow-up saranno condotte regolarmente per un periodo di 36 settimane utilizzando misure validate di sintomi depressivi, sintomi d'ansia, sintomi di astinenza, qualità della vita e funzionamento sociale. I valutatori degli esiti e il biostatistico rimarranno in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento.

L'esito primario è la proporzione di partecipanti che non riescono a interrompere l'AD entro il programma di riduzione predefinito o che riavviano il trattamento con AD durante le 16 settimane successive all'interruzione. Gli esiti secondari includono la non aderenza al programma di riduzione, l'insorgenza e la gravità dei sintomi di astinenza, la recidiva clinica, l'interruzione precoce dello studio e l'uso di strategie di salvataggio predefinite. Questo studio è progettato per generare evidenze pragmatiche sull'efficacia comparativa, la fattibilità, la sicurezza e la costo-efficacia delle strategie di riduzione iperbolica rispetto a quella lineare nella pratica clinica quotidiana.