O Estudo de Proteção de Partículas HDL (HDL PROTECT)

A dislipidemia do diabetes tipo II é caracterizada por anomalias do metabolismo e das atividades biológicas tanto das lipoproteínas aterogênicas contendo apoB100 (VLDL, IDL e LDL) quanto da HDL antiaterogênica contendo apoAI e/ou apoAII. Tais anomalias metabólicas e funcionais estão intimamente associadas com estresse oxidativo elevado, disfunção endotelial e doença aterosclerótica macrovascular prematura. A proporção de colesterol aterogênico (VLDL, IDL, colesterol LDL) em relação ao colesterol HDL (HDL-C) em indivíduos normolipidêmicos é tipicamente inferior a 3; em contraste, proporções de 4 ou mais são típicas da dislipidemia do diabetes Tipo II e são indicativas de desequilíbrio nos níveis proaterogênicos versus antiaterogênicos das lipoproteínas plasmáticas, freqüentemente devido à baixa concentração de HDL-C (<40 mg/dl). Tais condições favorecem a deposição aumentada de colesterol na parede arterial e a progressão da doença aterosclerótica.

A atorvastatina é um potente inibidor sintético da HMG-CoA redutase que reduz acentuadamente os níveis plasmáticos de colesterol LDL (LDL-C); além disso, a atorvastatina reduz os níveis plasmáticos de triglicerídeos (TG) e lipoproteínas ricas em TG, mas aumenta igualmente os níveis de HDL-C e apoAI, a principal apolipoproteína HDL. A diminuição induzida pela atorvastatina nos TG plasmáticos está intimamente relacionada com níveis reduzidos de VLDL, renovação acelerada de VLDL e remodelação intravascular normalizada de lipoproteínas contendo apoB. É importante ressaltar que a atorvastatina reduz as atividades da proteína plasmática de transferência de éster de colesterol (CETP) e da lipase hepática (HL), levando assim à remodelação normalizada das populações de partículas de LDL e HDL. Além disso, estudos recentes revelaram que na hiperlipidemia aterogênica tipo IIB, a atorvastatina induz um aumento progressivo e dependente da dose na capacidade do plasma e do HDL de mediar o efluxo de colesterol celular através da via do receptor SRB1.

O HDL plasmático é altamente heterogêneo. Quando isolado com base na densidade por ultracentrifugação, o HDL humano é separado em duas subfrações principais, HDL2 grande e leve e HDL3 pequeno e denso. A remodelação de HDL por CETP, HL e LCAT pode alterar as concentrações absolutas e relativas de HDL2 e HDL3 no plasma. No entanto, permanece contraditório se os níveis plasmáticos de HDL2 ou HDL3 são preditores de risco cardiovascular. HDL exerce um espectro de ações antiateroscleróticas; centrais entre eles estão o transporte reverso do colesterol, a capacidade do HDL de proteger o LDL contra o estresse oxidativo, as ações antiinflamatórias do HDL nas células da parede arterial, bem como as atividades antitrombóticas. Descobrimos recentemente que partículas pequenas e densas de HDL3 exercem proteção potente de subespécies aterogênicas de LDL contra o estresse oxidativo em indivíduos normolipidêmicos e que a paraoxonase associada a HDL (PON) 1, fator ativador de plaquetas acetilhidrolase (PAF-AH) e lecitina:colesterol aciltransferase ( LCAT) podem contribuir para tais propriedades antioxidantes. No entanto, as partículas de HDL são disfuncionais nas dislipidemias diabéticas; por exemplo, as HDL diabéticas são deficientes em atividade antioxidante e, além disso, sua capacidade de efluxo de colesterol é prejudicada. Tal disfunção pode levar ao comprometimento das ações antiaterogênicas do HDL na dislipidemia diabética.

Hipótese de trabalho:

Os investigadores levantam a hipótese de que a atorvastatina pode aumentar os níveis plasmáticos de subfrações de HDL com potente atividade antioxidante como resultado do aumento da remodelação da superfície e do núcleo de lipoproteínas ricas em TG (como VLDL-1 e VLDL-2), atividade reduzida de CETP e estimulação de produção de apoAI. De fato, Asztalos et al. mostraram que a atorvastatina induziu aumento significativo nas subfrações α1, α2, pré-α1 e pré-β1 de HDL em indivíduos dislipidêmicos com LDL-C médio de 198 mg/dl; TG médio, 167 mg/dl.