Ensaio de Fase II de Alisertibe com Quimioterapia de Indução em LMA de alto risco

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter leucemia mielóide aguda de alto risco recentemente diagnosticada patologicamente, conforme definido por pelo menos um dos seguintes critérios

  • Idade maior ou igual a 65 anos
  • Cariótipo de baixo risco, de acordo com os critérios Leukemianet
  • Síndrome mielodisplásica antecedente ou subjacente ou neoplasia mieloproliferativa
  • AML com alterações relacionadas ao MDS
• Adultos com idade igual ou superior a 18 anos no momento do diagnóstico, elegíveis para quimioterapia de indução padrão de acordo com o médico assistente.
• Status de desempenho ECOG 0-2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50% medida por ecocardiograma ou varredura MUGA
• Não deve ter recebido terapia antineoplásica sistêmica, incluindo terapia de radiação dentro de 14 dias após a inscrição no estudo, exceto hidroxiureia ou 6-mercaptopurina para fins de citorredução. Os pacientes também podem ter recebido ácido retinóico all-trans (ATRA) se houver uma suspeita precoce de leucemia promielocítica aguda (APL, M3-AML), embora, se for confirmado ter APL, esses pacientes serão excluídos do estudo.
• Função renal adequada definida por: depuração de creatinina calculada ≥40 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gualt)
• Bilirrubina direta < 2,0 x limite superior do normal (LSN), SGOT (AST) e SGPT (ALT) < 2,5 x LSN. AST e/ou ALT podem ser de até 5X LSN se considerados secundários à leucemia.
• Os efeitos de alisertibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes quimioterápicos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo . Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada durante a participação no estudo e 6 meses após o término da terapia.
• O sujeito deve ser capaz de tomar medicação oral e manter um jejum conforme necessário por 2 horas antes e 1 hora após a administração de alisertibe.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Os pacientes serão excluídos deste estudo se não atenderem aos critérios mencionados no item 3.1.1, e são encontrados para abrigar citogenética de risco "intermediário" ou "favorável" 41:
• Nesses pacientes, uma amostra para avaliar a citogenética do paciente será enviada no momento do diagnóstico de acordo com o atendimento clínico padrão e a ausência de citogenética favorável ou de risco intermediário deve ser confirmada até o dia 8. Se a análise citogenética revelar que o paciente possui citogenética de risco não ruim, ou se os resultados citogenéticos não forem recebidos antes do Dia 8, o participante será removido do estudo.
• Pacientes com leucemia aguda bilinear/bifenotípica
• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia 14 dias antes de entrar no estudo, exceto para hidroxiureia ou 6-MP, conforme observado.
• Participantes que estão recebendo ou receberam quaisquer outros agentes de investigação dentro de 14 dias após a inscrição.
• Quimioterapia, hormonioterapia, radioterapia ou imunoterapia ou terapia com anticorpos monoclonais ou pequenos inibidores de tirosina quinase nas últimas 4 semanas antes do tratamento com o medicamento em estudo
• Persistência de toxicidade relacionada à terapia clinicamente relevante de terapia anti-câncer anterior
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Sintomas clínicos atuais do sistema nervoso central (SNC) considerados pelo investigador como relacionados ao envolvimento leucêmico do SNC (sem necessidade de punção lombar, avaliação clínica de acordo com o julgamento do investigador é suficiente).
• Se aplicável, paciente com neuropatia periférica ≥Grau 2 dentro de 14 dias antes da inscrição
• Tratamento prévio com alisertib

• História conhecida de infecção por hepatite C ou suspeita de infecção por hepatite C atualmente ativa. História conhecida ou suspeita de infecção por hepatite B será excluída quando qualquer uma das seguintes condições for atendida:

  • Recebeu transplante de células-tronco hematopoiéticas (seja alogênico ou autólogo), ou
  • Recebeu qualquer regime de tratamento contendo rituximabe nos últimos 12 meses antes de entrar no estudo, ou
  • Testado positivo para a presença de pelo menos 1 dos seguintes 3 marcadores no sangue (avaliados na triagem): antígeno de superfície da hepatite B (HBsAG), anticorpos contra o antígeno central da hepatite B (anti-HBc) ou carga viral da hepatite B (HBV DNA ).
• Atual ou histórico de insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), ou qualquer histórico de disfunção diastólica ou sistólica documentada (FEVE <50%, medido por MUGA ou ecocardiograma). Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou outra contraindicação à quimioterapia de indução padrão "7+3".
• História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada ou apneia do sono que requer oxigênio suplementar e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva.

• Uma condição médica que requer o uso de inibidores da bomba de prótons (IBPs); ou antagonistas do receptor de histamina 2 (H2). Os pacientes que usam esses medicamentos de forma intermitente devem atender aos seguintes critérios:

  • Sem uso de IBPs 5 dias antes da primeira dose de alisertibe
  • Nenhum uso de antagonista H2 ou enzimas pancreáticas dentro de 24 horas antes da primeira dose de alisertib
• Pacientes com déficits mentais ou condições psiquiátricas que os impeçam de dar consentimento informado ou seguir o protocolo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso que requer antibióticos intravenosos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Doença GI conhecida ou procedimentos GI que podem interferir na absorção oral ou na tolerância de alisertib. Os exemplos incluem, entre outros, gastrectomia parcial, histórico de cirurgia do intestino delgado e doença celíaca.
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o alisertib, juntamente com a quimioterapia de indução padrão, apresenta potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com alisertibe, bem como citarabina e idarrubicina, a amamentação deve ser evitada. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de ß-gonadotrofina coriônica humana ( ß-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
• Embora não sejam critérios de exclusão absolutos, devido a interações medicamentosas conhecidas, abaixo estão questões que devem ser consideradas durante a inscrição:

• O tratamento com drogas indutoras de enzimas clinicamente significativas, incluindo indutores de glicoproteína P conhecidos (incluindo erva de São João e rifampicina) deve ser usado apenas se for absolutamente necessário e considerado a melhor escolha disponível para o paciente. Se possível, recomenda-se que sejam consideradas alternativas a substratos, inibidores ou indutores conhecidos da glicoproteína-P. Os casos devem ser discutidos com o investigador principal, podendo ser permitidos a seu critério.

  • Pacientes com fatores psicológicos, familiares, sociais ou geográficos que os impeçam de dar consentimento informado, seguir o protocolo ou potencialmente dificultar a adesão ao tratamento e acompanhamento do estudo.
  • Pacientes que se sentem incapazes de cumprir o protocolo, na opinião do investigador.