Polimorfismo de Deleção de DHFR 19 pb e Utilização de Ácido Fólico

Um polimorfismo de deleção de 19bp do íntron 1 da dihidrofolato redutase (DHFR 19bpdel) aumenta o risco de câncer de mama e retinoblastoma da prole, em usuários de suplemento de ácido fólico. O ácido fólico é uma forma sintética de folato presente em alimentos fortificados e suplementos que deve ser convertido em tetrahidrofolato pelo DHFR para entrar no metabolismo. Indivíduos homozigotos para DHFR 19bpdel apresentam maior prevalência de ácido fólico não metabolizado no plasma e menor incorporação de ácido fólico nos tecidos. Como o DHFR19bpdel (17% de homozigose nos EUA) afeta a atividade de DHFR e o metabolismo do folato para aumentar o risco de câncer não é compreendido. Estudos sobre esse tópico são urgentes à luz da fortificação obrigatória de ácido fólico nos EUA e em outros países. O objetivo deste projeto é caracterizar o efeito da DHFR 19bpdel na atividade da DHFR e nas reações da via do folato e determinar se o efeito da DHFR 19bpdel pode ser atenuado com ácido folínico, que é uma fonte de folato que não precisa ser convertida pela DHFR. Os objetivos específicos deste projeto são: 1] Determinar a expressão de mRNA e proteína de DHFR, splicing do intron 1 e atividade enzimática em glóbulos brancos de 3 genótipos de DHFR. 2] Determinar o efeito de DHFR 19bpdel e ácido fólico ou concentração de ácido folínico no crescimento celular e reações da via do folato em glóbulos brancos em homozigotos para DHFR 19bpdel e aqueles que não possuem o polimorfismo. Os resultados deste estudo orientarão as medidas para reduzir esse risco de câncer modificável associado ao DHFR 19bpdel.