Dieta à base de carne versus dieta pesco-vegetariana e câncer colorretal (MeaTIc)

O câncer colorretal (CCR) é a segunda principal causa de morte por câncer na Europa. A variação geográfica da incidência demonstra como os fatores ambientais, principalmente os hábitos alimentares, desempenham um papel importante nessa doença. Evidências convincentes sugerem que o risco de CRC aumenta com o consumo de carne vermelha e carne processada (classificada, quanto ao risco de câncer, como 2A ​​e 1, respectivamente, pela OMS) e diminui com alimentos que contêm fibras dietéticas. Quanto a outros grupos alimentares, como o peixe, embora os estudos epidemiológicos sugiram uma redução do risco de CCR associado ao seu consumo, considera-se limitada a evidência desta relação; da mesma forma, para vegetais e frutas sem amido, embora haja evidências sugestivas de um efeito protetor, este é considerado limitado e, portanto, menos convincente do que para carnes vermelhas e processadas.

Várias hipóteses são propostas para explicar a associação positiva entre carne vermelha processada e CCR: dietas à base de carne contêm mutagênicos-carcinógenos formados durante o cozimento, mas também peroxidação lipídica e compostos N-nitrosos cuja formação é catalisada pelo heme no cólon. Nesse sentido, estudos experimentais e epidemiológicos recentes na coorte E3N e no estudo randomizado controlado por placebo SUVIMAX realizados por nosso grupo demonstraram o papel central do ferro heme na associação positiva entre carne e CCR. De acordo com esses estudos, esse efeito é amplamente explicado pela capacidade do ferro heme de catalisar a peroxidação e induzir a alta peroxidação de ácidos graxos poliinsaturados luminais (PUFAs), formando alquenais citotóxicos e genotóxicos que, por sua vez, induzirão a seleção positiva de células pré-cancerosas mutantes para Apc, o gene chave no CRC. Com base nisso, também foi demonstrado que os antioxidantes, em particular o tocoferol, modulam o risco de câncer associado à carne vermelha em animais experimentais e humanos, controlando a peroxidação induzida pelo ferro heme. Dados recentes dos investigadores demonstraram que a microbiota está envolvida na peroxidação induzida por heme e foi relatado que a microbiota intestinal é necessária para a hiperproliferação e hiperplasia epitelial induzida por heme devido à capacidade de reduzir a função de barreira do muco. Apesar desses relatórios, o papel do microbioma intestinal na determinação do risco de câncer associado à carne vermelha e processada não é claro.

A fermentação microbiana de alimentos de origem vegetal, associada a um baixo risco de CCR, aumenta os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) intestinais, entre os quais o butirato, dotado de atividade antineoplásica através da inibição da histona desacetilase e promoção da apoptose e fitoquímicos ativados microbianamente, como os polifenóis com atividades anti-inflamatórias e antioxidantes. Consequentemente, também é conhecido que o processo de fermentação de fibras em SCFAs precisa de bactérias intestinais porque camundongos sem germes quase não produzem SCFAs. Esses dados indicam claramente que, pelo menos parte do efeito da dieta na carcinogênese do cólon é mediado pelo microbioma intestinal. Consequentemente, é bem conhecido que a dieta molda a composição do microbioma intestinal, conforme descrito em um estudo de população rural humana e evidências emergentes implicam um envolvimento da microbiota intestinal no CRC. Foi proposto que microrganismos e seus metabólitos promovam a carcinogênese por vários mecanismos, incluindo a indução de vias de sinalização inflamatória, mutações genéticas e desregulação epigenética. Recentemente, uma revisão realizada em 31 estudos (modelos humanos e animais) mostrou que certos grupos bacterianos estão aumentados (ex. Fusobacterium spp, Alistipes, Staphylococcaceae, Akkermansia spp. e Methanobacteriales), enquanto outros (ex. Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium spp) estão consistentemente diminuídos no CRC, com consequente aumento de metabólitos potencialmente carcinogênicos (compostos nitrogenados, ácidos biliares) e diminuição de SCFAs (ex. butirato). No entanto, ainda não está claro se a disbiose (microbiota desequilibrada) é causa ou consequência do CCR. De fato, a tumorigênese pode produzir inflamação, ulceração e necrose da mucosa, alterando o microambiente e as condições de crescimento de diferentes microorganismos, portanto, é difícil entender o que vem primeiro. E, além disso, como o risco alimentar é mediado pela interação com o microbioma intestinal? Como a modulação do microbioma pode promover ou impedir o desenvolvimento de um microambiente contendo metabólitos pró-inflamatórios e carcinogênicos que favorecem o processo de iniciação neoplásica? Estudos de coorte com indivíduos que consomem vários tipos de dietas (ou seja, onívoros, vegetarianos, veganos) sugerem que a dieta altera o microbioma intestinal, bem como as atividades citotóxicas e genotóxicas do conteúdo colônico luminal. Num estudo com dez voluntários que seguiram durante 5 dias uma dieta estritamente vegetariana e depois passaram para uma dieta estritamente carnívora, foi demonstrado que as bactérias intestinais reagem muito rapidamente (24-48 horas). Em particular, espécies bacterianas capazes de digerir carboidratos complexos prevaleceram durante o período da dieta vegetariana, enquanto durante a dieta à base de proteínas animais, espécies bacterianas específicas foram selecionadas, como Bilophila wadsworthia, que são capazes de metabolizar proteínas e produzir compostos tóxicos como ácidos biliares secundários. BA, promotores de carcinogênese) e com grande potencial pró-inflamatório. Alimentar uma dieta de estilo africano com alto teor de fibras e baixo teor de gordura para afro-americanos com alto risco de câncer de cólon e, vice-versa, alimentar uma dieta de estilo ocidental com alto teor de gordura e baixo teor de fibras para africanos rurais com baixo risco de câncer causa variação em microbioma e em parâmetros associados ao risco de CRC. Dados preliminares em humanos também demonstram que quando uma dieta de origem animal rica em gordura e açúcares simples é introduzida em uma dieta tradicional africana, composta de cereais, legumes e vegetais, o microbioma intestinal muda, levando à perda progressiva de funções bioquímicas associadas aos AGCCs. produção, sugerindo de fato que o microbioma fecal pode atuar como determinante do risco de câncer de cólon relacionado à dieta. Com relação ao ferro heme, os pesquisadores demonstraram recentemente que, após uma exposição de curto prazo (14 dias), a microbiota intestinal de ratos alimentados com heme foi enriquecida com Enterobacteriaceae e B. fragilis, enquanto Roseburia spp. e Lactobacillus spp. foram sub-representados. Notavelmente, a expansão de Enterobacteriaceae também é encontrada em pacientes com Doença Inflamatória Intestinal (DII) com alto risco de CRC e pode induzir inflamação no epitélio intestinal do hospedeiro. Além disso, o B. fragilis tem sido associado ao câncer de cólon induzido por inflamação. Também foi demonstrado que os lactobacilos podem inibir a lipoperoxidação induzida por ferro. Notavelmente, as modulações da microbiota intestinal observadas após a ingestão de ferro heme apresentam semelhanças com aquelas observadas comparando pacientes com câncer colorretal e voluntários saudáveis. No entanto, embora a associação entre microbiota intestinal e CCR seja conceitualmente interessante, esses resultados não ajudam a explicar o mecanismo por trás das modulações da microbiota intestinal pela dieta e o consequente impacto no risco de CRC. Além disso, embora muitos estudos tenham sido conduzidos para bactérias, os fungos foram praticamente inexplorados por estudos metagenômicos, mas estão emergindo como atores-chave envolvidos em distúrbios autoimunes ou inflamatórios, como demonstrado recentemente. Sua relativa sub-representação em número em comparação com as bactérias resulta em sua subestimação, uma vez que o DNA fúngico geralmente não pode ser purificado usando abordagens padrão. Os resultados preliminares revelaram uma maior frequência de S. cerevisiae nas DII, um grupo de patologias associado a um risco aumentado de CCR.