Farmacocinética pulmonar (PK) no fluido de revestimento epitelial (ELF)

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.

2. Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino com idade entre 18 e 65 anos com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida. Pacientes do sexo feminino podem participar se pelo menos 1 dos seguintes critérios forem atendidos:

   • Têm potencial para não engravidar definido como
   • Permanentemente estéril após histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária confirmada (não laqueadura);
   • Pós-menopausa, definida como pelo menos 1 ano após a interrupção da menstruação (sem uma causa médica alternativa) e por documentação fornecida por um profissional médico;
   • O estado pós-menopausa será confirmado com um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) superior a 40 mili-unidades internacionais por mililitro (mlU/mL).
   • A paciente tem um teste de gravidez de urina e/ou soro negativo (β-gonadotrofina coriônica humana sérica) dentro de 1 dia antes da entrada no estudo e concorda em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por pelo menos 7 dias após a última dose de i.v. estudar terapia;
3. Ter um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 32 kg/m2.
4. Conforme julgado pelo Investigador, todos os sujeitos devem ser capazes de entender e estar dispostos a cumprir os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

4.2 Critérios de exclusão

Os indivíduos não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Indivíduos do sexo masculino que não concordam em seguir as restrições contraceptivas.
2. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou atualmente amamentando
3. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que não concordam em seguir as restrições de contracepção conforme detalhado na seção 5.1.10.
4. Sangue doado nos 3 meses anteriores à triagem, plasma nos 7 dias anteriores à triagem, plaquetas nas 6 semanas anteriores à triagem
5. Consumir mais de 28 unidades de álcool por semana se for homem, ou 21 unidades de álcool por semana se for mulher ou qualquer histórico significativo de uso indevido de álcool/substância conforme determinado pelo investigador
6. Não está disposto a se abster de exercícios vigorosos por 48 horas antes de qualquer visita de estudo
7. Não está disposto a se abster de álcool por 48 horas antes de qualquer visita de estudo
8. Cigarros usados ​​ou cigarros eletrônicos a vapor, charutos ou outros produtos que contenham nicotina (com exceção dos produtos de reposição de nicotina não cobertos acima) dentro de 3 meses antes da broncoscopia ou história de tabagismo superior a 10 anos maços.
9. Recebeu qualquer medicamento, incluindo erva de São João, conhecido por alterar cronicamente a absorção ou eliminação do medicamento dentro de 30 dias antes da administração da primeira dose, a menos que, na opinião do investigador, não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança
10. Recebeu qualquer medicamento sistêmico ou tópico prescrito nos 14 dias anteriores à administração da primeira dose (com exceção da pílula anticoncepcional oral)
11. Recebeu qualquer medicamento sistêmico ou tópico não prescrito, fitoterápico ou suplementação vitamínica/mineral nos 14 dias anteriores à administração da primeira dose (com exceção do paracetamol).
12. Indivíduos que apresentam qualquer anormalidade de sinais vitais antes da administração da primeira dose que, na opinião do investigador, aumentaria o risco de participar do estudo
13. Indivíduos que apresentam qualquer achado de exame físico anormal clinicamente significativo
14. Indivíduos que apresentam qualquer anormalidade clinicamente significativa de 12 derivações de ECG que, na opinião do investigador, aumentaria o risco de participar do estudo
15. Indivíduos que têm ou têm qualquer histórico de qualquer distúrbio cardiovascular, respiratório, gastrointestinal, neurológico, psiquiátrico, metabólico, endócrino, renal, hepático, hematológico ou outro distúrbio grave clinicamente significativo, conforme determinado pelo investigador
16. Indivíduos que tenham qualquer condição significativa que possa impedir a intubação nasal ou oral com um broncoscópio, conforme determinado pelo investigador
17. Indivíduos que tenham qualquer alergia ou condição alérgica clinicamente significativa, conforme determinado pelo investigador (com exceção da febre do feno não ativa)
18. Indivíduos que tiveram reações adversas anteriores a benzodiazepínicos ou agentes anestésicos (lidocaína ou xilocaína), incluindo agentes de reversão, como flumazenil
19. Indivíduos que tenham qualquer resultado de segurança laboratorial anormal clinicamente significativo, conforme determinado pelo investigador, com exclusões específicas de qualquer aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) limite superior do normal maior ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) em triagem ou dia -1; bilirrubina total > LSN (a síndrome de Gilbert é aceitável), hemoglobina <12,0 g/dL ou tempo de protrombina > 13 segundos (uma avaliação repetida é aceitável na triagem)
20. Sujeitos que têm hepatite B ou C ou são portadores de HBsAg ou são portadores do vírus da hepatite C (HCV= Ab ou são positivos para anticorpos HIV 1/2.
21. Indivíduos com teste de bafômetro positivo para álcool ou triagem positiva para drogas na urina (uma avaliação repetida é aceitável)
22. Indivíduos que ainda estão participando de outro estudo clínico ou que participaram de um estudo clínico envolvendo a administração de um produto experimental nos 3 meses (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da administração da primeira dose
23. Indivíduos que, na opinião do investigador, não devem participar deste estudo Para procedimentos de retirada de indivíduos inscritos incorretamente, consulte a Seção 5.3. Os sujeitos que desistirem serão substituídos.