Inibição direcionada de PARP ou MEK/ERK em pacientes com câncer pancreático

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Diagnóstico clinicamente confirmado de adenocarcinoma do pâncreas (ressecável, limítrofe ressecável, localmente avançado ou doença metastática na apresentação) são elegíveis
• Os participantes podem ser virgens de tratamento ou ter recebido terapia anterior para o tratamento de seu adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). É necessário um período mínimo de washout de 10 dias após a conclusão da linha mais recente de terapia antes que um participante possa iniciar o tratamento com o agente do estudo
• Com base nas imagens disponíveis, o participante deve ter pelo menos uma lesão de doença que possa ser biopsiada de acordo com os padrões institucionais
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL sem transfusão de sangue dentro de 28 dias após o início do tratamento (dentro de 4 semanas antes do início da janela de tratamento)
• Glóbulos brancos (WBC) > 3 x 10^9/L (dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento de janela)

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3) (dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento de janela)

  • Pode ser dispensado caso a caso para populações de pacientes reconhecidas como tendo valores basais normais abaixo desse nível
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (> 100.000 por mm^3) (dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento de janela)

• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (ULN), OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min/1,73m ^2 para participantes com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento de janela)

  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. Para participantes com uma depuração de creatinina calculada na linha de base abaixo dos valores normais de laboratório institucional, uma depuração de creatinina na linha de base medida deve ser determinada. Indivíduos com valores mais altos considerados consistentes com erros inatos do metabolismo serão considerados caso a caso
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento de janela)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN (dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento de janela)
• Os participantes devem estar dispostos a passar por uma biópsia de tumor obrigatória no estudo antes de iniciar o tratamento de janela com o(s) agente(s) de estudo designado(s)
• O participante está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos ou cápsulas. Um participante com qualquer doença gastrointestinal que prejudique a capacidade de engolir, reter ou absorver o medicamento não é elegível
• As participantes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Os participantes devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo e durante o período de tempo necessário atribuído à designação do medicamento do estudo designado
• Nenhuma outra malignidade invasiva anterior é permitida, exceto para o seguinte: câncer de pele basal (ou de células escamosas) tratado adequadamente, câncer in situ de mama ou cervical, qualquer malignidade tratada com intenção curativa sem evidência de recorrência da doença por pelo menos 6 meses

• Os indivíduos não devem ter o vírus da hepatite B (HBV) ativo conhecido. Aqueles que concluíram a terapia curativa para o vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis. A infecção por HCV é permitida, mas o paciente deve ser Child's Pugh A. Os pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se atenderem a cada um dos 3 critérios a seguir:

  • Contagens de CD4 >= 350 mm^3
  • Carga viral sérica de HIV < 25.000 UI/ml e
  • Tratados com regime antirretroviral estável
  • Teste de HIV não é obrigatório

Critério de exclusão:

• Tumor não acessível para core biópsia
• Comorbidades médicas consideradas como tornando o risco de cirurgia inaceitavelmente alto, conforme determinado pelos padrões institucionais
• Grande cirurgia recente dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. Pequena cirurgia dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da cirurgia
• Uso concomitante de indutores fortes (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou moderados do CYP3A (por exemplo, bosentan, efavirenz, modafinil) conhecidos
• Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potencializados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil )
• Uso concomitante de outra terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal (a terapia de reposição hormonal é aceitável), radioterapia (exceto paliativa), terapia biológica ou outro agente novo) ou vírus vivo e vacinas bacterianas vivas enquanto o paciente estiver recebendo o estudo medicamento. Inibidores e indutores fortes ou moderados de CYP3A não devem ser tomados com o tratamento do estudo; no entanto, se nenhuma outra medicação concomitante alternativa adequada estiver disponível, as reduções de dose podem ser permitidas sob monitoramento cuidadoso
• Hipersensibilidade grave conhecida ao(s) agente(s) do estudo (ou agentes equivalentes, respectivamente), ou qualquer excipiente desses medicamentos, ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao(s) agente(s) do estudo

• Doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva (grau da New York Heart Association >= 2), hipertensão não controlada ou arritmia clinicamente significativa que atualmente requer tratamento médico
  • QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms para mulheres, ou > 450 ms para homens, no eletrocardiograma (ECG) de triagem ou síndrome do QT longo congênito
  • Infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável < 6 meses antes da triagem
• O participante tem intervalo QTc (ou seja, correção de Fridericia [QTcF]) >= 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do intervalo QT longo) na triagem
• Participante do sexo feminino que está grávida ou amamentando
• O participante é conhecido por ter disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral
• O participante tem infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada ativa (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento)
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Participantes com histórico de reações de hipersensibilidade aos agentes do estudo ou seus excipientes
• A participante está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE ESPECÍFICOS PARA MEDICAMENTOS

• Os participantes não são elegíveis para receber cobimetinibe se (qualquer um dos seguintes):

  • O participante tem doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA); síndrome coronariana aguda (SCA); e/ou AVC; ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) obtida dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo

  • Fatores de risco conhecidos para toxicidade ocular, consistindo em qualquer um dos seguintes:

    • História de retinopatia serosa
    • História de oclusão da veia da retina (RVO)
    • Evidência de retinopatia serosa contínua ou RVO na triagem