Azacitidina, Venetoclax e Gilteritinibe no tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda com mutação FLT3 recorrente/refratária, leucemia mielomonocítica crônica ou síndrome mielodisplásica/neoplasia mieloproliferativa de alto risco

Critério de inclusão:

• Diagnóstico:

  • Coorte Fase I: Adultos >= 18 anos com AML ou CMML com mutação FLT3 recidivante/refratária ou outro MDS/MPN que é intermediário-2 ou de alto risco pelo Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica
  • Fase II coorte A: Adultos >= 18 anos com AML com mutação FLT3 recém-diagnosticada
  • Fase II coorte B: Adultos >= 18 anos com AML ou CMML com mutação FLT3 recidivante/refratária ou outro MDS/MPN que é intermediário-2 ou de alto risco pelo Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica
  • Para todas as coortes, os pacientes com duplicação em tandem interna do FLT3 (FLT3-ITD) ou mutações do FLT3 D835 serão elegíveis
• Status de desempenho = < 3 (escala do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Bilirrubina sérica total = < 2,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que devido à síndrome de Gilbert, hemólise ou leucemia subjacente aprovada pelo investigador principal (PI)
• Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x LSN, a menos que devido à leucemia subjacente aprovada pelo PI
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min
• Capacidade de engolir
• Consentimento informado assinado

Critério de exclusão:

• Terapias anteriores:

  • Coorte Fase I: Sem restrição com base em terapias anteriores
  • Fase II coorte A: Pacientes com terapia anterior para AML não são elegíveis. A terapia prévia para distúrbios hematológicos antecedentes é permitida. A administração prévia de hidroxiureia ou citarabina para fins de citorredução também é permitida. Antes, todo ácido trans-retinóico administrado para presumível leucemia promielocítica aguda também é permitido
  • Fase II coorte B: Sem restrição no número de terapias anteriores
• Pacientes adequados e dispostos a receber quimioterapia de indução intensiva (somente para coorte A de Fase II)
• Síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 450 mseg. Repetir eletrocardiogramas (ECGs) após correção de eletrólitos ou descontinuação de medicamentos que prolongam o intervalo QT são permitidos para atender aos critérios de entrada. Nos casos em que o QTcF > 450 ms é considerado falsamente aumentado devido à leitura automática imprecisa e não clinicamente significativa (por exemplo, devido a bloqueio de ramo), os pacientes ainda são elegíveis se o cardiologista revisar e documentar que o QTcF é =< 450 ms quando medido manualmente
• Infecção grave ativa não controlada por antibióticos orais ou intravenosos (p. febre persistente ou falta de melhora apesar do tratamento antimicrobiano)
• Insuficiência cardíaca ativa de grau III-V, conforme definido pelos critérios da New York Heart Association
• Leucemia ativa do sistema nervoso central
• Conhecido soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

• Soropositivo conhecido para antígeno de superfície da hepatite B ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C

  • Nota: Os pacientes que têm anticorpo nuclear positivo isolado para hepatite B (isto é, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não interfiram na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental podem ser incluídos somente após discussão com o PI
• Indutor forte consumido do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) ou p-glicoproteína dentro de 3 dias após a inscrição no estudo. Os agentes incluem, mas não estão limitados a: carbamazepina, fenitoína, rifampicina e erva de São João
• Tratamento com quaisquer agentes antileucêmicos em investigação ou agentes quimioterápicos nos últimos 7 dias antes da entrada no estudo, a menos que tenha ocorrido recuperação total dos efeitos colaterais ou que o paciente tenha uma doença rapidamente progressiva considerada pelo investigador como uma ameaça à vida. Tratamento anterior recente com corticosteroides, hidroxiureia e/ou citarabina (administrado para citorredução) permitido
• Mulheres grávidas não serão elegíveis; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes de entrar no estudo e estar dispostas a praticar métodos contraceptivos durante todo o período do estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. As mulheres não têm potencial para engravidar se tiverem feito uma histerectomia ou se estiverem na pós-menopausa sem menstruar por 12 meses. Além disso, os homens inscritos neste estudo devem compreender os riscos para qualquer parceira sexual com potencial para engravidar e devem praticar um método eficaz de controle de natalidade durante todo o período do estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. Mulheres lactantes (ou aquelas que planejam amamentar) não devem amamentar durante o tratamento com gilteritinibe e por pelo menos 2 meses após a última dose de gilteritinibe