Estudo de associação de todo o genoma em pacientes com fadiga associada a lesão cerebral e cognição alterada (BIAFAC)

Anualmente, 1,5 milhão de crianças e adultos sofrem traumas na cabeça e no cérebro que resultam em TCE. Nossa pesquisa sugere que, em um subconjunto de pacientes, o TCE induz disfunção hipofisária e secreção anormal do hormônio do crescimento (GH). A síndrome clínica associada à secreção anormal de GH é caracterizada por fadiga profunda e disfunção cognitiva relacionada à função executiva, memória de curto prazo e índice de velocidade de processamento. A fadiga nestes pacientes é profunda e debilitante, deixando-os incapazes de manter os seus níveis habituais de atividade. Chamamos essa síndrome de Fadiga Associada à Lesão Cerebral e Cognição Alterada (BIAFAC).

Nosso trabalho recente mostrou que a disfunção cognitiva e física melhora significativamente com a reposição do hormônio de crescimento humano recombinante em pacientes com BIAFAC. As melhorias na fadiga geralmente precedem (~3 meses) as melhorias na cognição (~4-5 meses) após o tratamento com rhGH. Embora a reposição de rhGH alivie os sintomas do BIAFAC, ela não cura a causa subjacente, pois os sintomas reaparecem com a retirada do rhGH.

Embora os mecanismos que causam o BIAFAC não tenham sido determinados, nossa pesquisa anterior demonstrou que um ano de tratamento com GH resultou no alívio dos sintomas que foi associado a alterações na morfometria e conectividade cerebral. Estas alterações cerebrais associadas incluem aumento da espessura cortical frontal e volume de substância cinzenta, bem como alterações de conectividade no estado de repouso em regiões associadas a redes somatossensoriais.

O próximo passo para compreender o BIAFAC é desenvolver um biomarcador que identifique indivíduos suscetíveis de desenvolver esta síndrome. A Universidade de Michigan mantém um banco de dados DataDirect pesquisável de mais de 4 milhões de registros médicos de pacientes individuais vinculados por meio da Michigan Genomics Initiative (MGI) a dados genômicos coletados de mais de 70.000 pacientes. Ao colaborar com a Universidade de Michigan, temos uma oportunidade única de combinar seu extenso banco de dados genômico com os mais de 100 pacientes UTMB que estamos tratando atualmente para BIAFAC para procurar marcadores genéticos comuns associados ao BIAFAC. A fim de identificar pacientes no banco de dados genômico da UM com BIAFAC, desenvolveremos um algoritmo de aprendizado de máquina estratificado de risco baseado nos sintomas do BIAFAC. A utilização inicial do algoritmo começará com aproximadamente 9.000 pacientes na base de dados da UM que já foram identificados com um código de diagnóstico de fadiga e mal-estar. Assim que esses pacientes forem identificados, uma coorte selecionada será contatada para confirmar a precisão do algoritmo na identificação de pacientes BIAFAC. Assim que concluirmos a genotipagem dos pacientes UTMB com BIAFAC e identificarmos os pacientes com BIAFAC no banco de dados genômico da UM, um estudo de associação genômica ampla (GWAS) será executado para procurar marcadores genéticos comuns

Mira:

Objetivo específico 1: identificar pacientes na coorte UM MGI que apresentam características positivas associadas ao BIAFAC. Os pacientes da coorte da UM Michigan Genomic Initiative (MGI) serão filtrados pelos códigos CID-9, CID-10 e CPT associados a fadiga, mal-estar e outros diagnósticos relacionados. Serão desenvolvidas abordagens de processamento de linguagem natural (PNL) para analisar notas clínicas de pacientes candidatos, reconhecer conceitos médicos relevantes e combinar recursos para identificar candidatos. Eles serão avaliados quanto à precisão algorítmica usando revisão manual.

Objetivo Específico 2: Desenvolver mapeamento de conceitos médicos de sistemas EHR em UTMB e UM. Representações semânticas de conceitos médicos em UTMB e UM serão geradas com base em padrões de co-ocorrência desses conceitos resumidos em cada site. Serão desenvolvidos métodos estatísticos para gerar um mapeamento dos conceitos médicos entre a UTMB e a UM e harmonizar os dados entre as instituições, aproveitando as representações treinadas. O mapeamento aprendido pode facilitar a transferência de algoritmos treinados de um sistema para outro.

Objetivo específico 3: Desenvolver um fenótipo computável para identificar pacientes com TCE com BIAFAC, combinando o mapeamento conceitual identificado no Objetivo 2 com características baseadas em notas clínicas identificadas no Objetivo 1.

Objetivo Específico 4: Realizar análise genética da coorte UTMB. Os indivíduos da coorte MGI são genotipados em um Infinium Global Screening Array e imputados como contendo> 10 milhões de marcadores genéticos. Usaremos esses dados para realizar um estudo de associação genômica ampla (GWAS) dos fenótipos identificados no Objetivo 3, testando cada variante quanto à associação e, ao mesmo tempo, contabilizando fatores de confusão, como a estratificação populacional.

Protocolo experimental.

Os investigadores estudarão indivíduos (com idades entre 18 e 70 anos) com histórico de TCE leve (n = 100).

Todos os pacientes que apresentarem sintomas de TCE e BIAFAC serão convidados a participar.

Indivíduos com TCE terão saliva e possivelmente sangue coletado para extração de DNA e genotipagem, que será usada para o GWAS.