Lactobacilos combinados (Reuteri LMG P-27481 e GG ATCC 53103) para prevenir sintomas associados a antibióticos em crianças

As crianças elegíveis serão designadas aleatoriamente para receber o produto probiótico combinado do estudo (Noos, Roma, Itália) (BCCMTM Bacterial Collection of Ghent, Bélgica, Patente italiana: 102016000011071, Pedido de patente internacional: PCT/IB 2017/053856), ou placebo como adicional tratamento à antibioticoterapia. O tipo, a dose e a duração do tratamento com antibióticos serão decididos pelos médicos locais de acordo com as boas práticas médicas e recomendações atuais. A primeira dose do probiótico será iniciada no mesmo dia do início do tratamento antibiótico, logo após a inscrição. Em seguida, cada stick oral será administrado por via oral uma vez ao dia, pela manhã, antes do café da manhã, durante o tratamento antibiótico e prolongado por 30 dias desde o início.

Produto do estudo O probiótico combinado é feito por Lactobacillus reuteri LMG P-27481 e Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103), sucralose e isomalte como uma formulação oral em bastão de 1,6 g com uma concentração de probiótico de 2x1010 unidade formadora de colônia (CFU) por bastão, lançado no mercado italiano com o nome de Reuterin®GG (Noos, Roma, Italia).

O probiótico e o placebo serão preparados centralmente pelo produtor do probiótico como um bastão oral de aparência idêntica. O placebo conterá apenas sucralose e isomalte, 1,6 g por bastão.

Randomização As sequências de alocação e as listas de randomização foram geradas por um sistema de computador online. A relação de alocação probiótico-placebo será de 1:1. Para garantir o sigilo da alocação, um sujeito independente preparou o cronograma de randomização e os envelopes lacrados a serem enviados aos centros participantes. Cada investigador controlará as embalagens e rótulos dos tratamentos experimentais enviados pelo produtor com um código numérico sem possibilidade de identificação do produto probiótico em relação ao placebo. A alocação será atribuída consecutivamente para todas as disciplinas matriculadas. Todos os investigadores, participantes e estatísticos não terão conhecimento do tratamento atribuído durante o estudo e durante a análise dos dados. Após a conclusão da análise dos dados ou em caso de evento adverso grave, o código de randomização será quebrado e as informações sobre o conteúdo do produto (probiótico ou placebo) serão reveladas pelo produtor, a pedido do investigador.

Monitoramento e coleta de dados No momento da inscrição, um formulário padronizado registrará idade, sexo, parâmetros antropométricos, sinais vitais, tempo de recarga, local da infecção, exames laboratoriais, tipo, dose e via de administração do antibiótico, dieta, DAA anterior ou outros sintomas gastrointestinais , comorbidade e tratamento associado. Escala vesicária, medidas antropométricas, sinais vitais, tempo de reabastecimento também serão registrados em cada paciente no momento da inscrição e em caso de ocorrência de diarreia. O gráfico de fezes de Bristol será usado para classificar a consistência das fezes.

Os pais ou cuidadores de cada criança serão instruídos a preencher um diário para registrar a duração do tratamento antibiótico e/ou outro tratamento, a ingestão do produto do estudo, a frequência das evacuações diárias, a consistência das fezes (de acordo com o escala de fezes de Bristol), a frequência e intensidade (de acordo com a escala VAS, de 0 a 10) de dor abdominal, a presença e duração de febre, vômitos ou qualquer outro sintoma que considerassem importante, mudanças na dieta e bem-estar geral (de acordo com uma escala numérica de 1 a 10). O diário será preenchido diariamente durante o tratamento probiótico e depois semanalmente até o final do estudo. Após a alta hospitalar também serão anotadas as faltas à creche ou escola, necessidade de novo tratamento antibiótico ou reinternação. Em caso de diarreia, febre ou outros sintomas graves após a alta hospitalar, os pais serão instruídos a entrar em contato com o pediatra e investigador local para avaliação clínica e análise de fezes. Uma visita clínica será agendada em todos os pacientes recrutados após 1, 3 e 6 meses a partir da inscrição.

A re-hospitalização será necessária em caso de infecção grave, desidratação grave ou sempre que for considerado necessário pelos médicos.

Investigações agendadas Em todos os casos de diarreia, pelo menos três amostras de fezes serão coletadas e testes de fezes serão realizados para detectar patógenos virais, bacterianos ou C. difficile. Exames de sangue e urina ou investigações radiológicas serão decididos pelo médico local com base na apresentação clínica do paciente e de acordo com as diretrizes e boas práticas clínicas.

Uma amostra adicional de fezes será coletada, sempre que possível, em cada paciente na inscrição, em 1, 3 e 6 meses para avaliar a calprotectina fecal para avaliar indiretamente a inflamação intestinal. Em um subgrupo de pacientes (os primeiros 30 recrutados em cada braço), duas outras amostras de fezes e uma amostra de urina serão coletadas e armazenadas em freezer (-20° C) no mesmo ponto de estudo para possível futura análise exploratória adicional de marcadores inflamatórios fecais (lactoferrina, IgA, IL10 e TNF-α) e perfil metabolômico (metabólitos urinários).

O produtor de probióticos (Noos S.r.L, Roma, Itália) presenteará o produto probiótico e o placebo durante o estudo para todas as crianças inscritas, mas não tem e não terá nenhum papel na concepção e condução do estudo; coleta, gerenciamento, análise ou interpretação dos dados; preparação, revisão ou aprovação do manuscrito; ou a decisão de submeter o manuscrito para publicação. Os dados dos sujeitos inscritos serão geridos, armazenados e propriedade dos investigadores clínicos dos centros participantes e do centro coordenador e serão analisados ​​e publicados de forma anónima e agregada, no respeito da legislação em vigor sobre privacidade.