Potencial papel protetor dos inibidores de SGLT-2 para cardiotoxicidade induzida por quimioterapia (PROTECT)

As antraciclinas (AC) estão entre os agentes quimioterápicos mais utilizados e demonstraram ser eficazes em uma ampla gama de tumores, em particular no câncer de mama. A sua eficácia clínica, no entanto, pode ser frustrada pelo desenvolvimento de cardiotoxicidade que afeta negativamente os resultados dos pacientes e limita seriamente as suas oportunidades terapêuticas oncológicas. Um subgrupo de câncer de mama com receptor do fator de crescimento epidérmico humano superexpresso tipo 2 (HER2), associado a um mau prognóstico, é agora tratado com terapias direcionadas altamente eficazes, como Trastuzumab, Pertuzumab, trastuzumab Emtansine (T-DM1), Trastuzumab Deruxtecan. Com base em vários ensaios em larga escala de terapia adjuvante no câncer de mama, a taxa de disfunção cardíaca variou de 7 a 34%, com taxas de IC (classe III ou IV da NYHA) entre 0 e 4%. Nos últimos vinte anos vários ensaios randomizados e observacionais tentaram estudar uma intervenção profilática para evitar a cardiotoxicidade induzida por medicamentos e o aparecimento de insuficiência cardíaca. Uma meta-análise publicada em 2019 mostrou um benefício significativo, mas pequeno, das terapias neuro-hormonais na redução do declínio da função sistólica do VE entre pacientes submetidos à quimioterapia. Os inibidores do SGLT-2 são uma classe de medicamentos desenvolvidos principalmente como medicamentos hipoglicemiantes orais para pacientes diabéticos. Em vários ensaios, os inibidores do SGLT-2 (também conhecidos como gliflozinas) reduziram a hospitalização por IC, a mortalidade CV e a mortalidade por todas as causas numa extensão diferente, sugerindo um efeito pleiotrópico que vai além do controlo glicémico, uma vez que alguns ECR utilizaram estes medicamentos em doentes não diabéticos. pacientes. Atualmente faltam evidências humanas sobre o papel desses medicamentos na prevenção da insuficiência cardíaca induzida por quimioterapias. Quagliarello et al realizaram estudos celulares preliminares em cardiomiócitos de camundongos (linhagem celular HL-1) expostos à doxorrubicina isoladamente ou combinada à empaglifozina. No estudo pré-clínico, a empaglifozina aumentou a fração de ejeção do ventrículo esquerdo e a fração de encurtamento em comparação aos grupos de doxorrubicina (p < 0,05), prevenindo a redução do strain radial e longitudinal após 10 dias de tratamento com doxorrubicina. Essas descobertas fornecem a prova de conceito para estudos translacionais projetados para reduzir resultados cardiovasculares adversos em pacientes com câncer não diabéticos tratados com doxorrubicina. Recentemente, Gongora e cols. conduziram um estudo retrospectivo para testar a eficácia cardíaca e a segurança geral dos inibidores do SGLT2 em pacientes tratados com antraciclinas. Os autores concluem que os inibidores do SGLT2 foram associados a menor taxa de eventos cardíacos entre pacientes com câncer e DM tratados com antraciclinas. Além disso, os inibidores do SGLT2 pareciam ser seguros. Esses dados apoiam a realização de um ensaio clínico randomizado testando inibidores do SGLT2 em pacientes de alto risco cardíaco tratados com antraciclina.

O ensaio PROTECT procura principalmente avaliar se a administração de dapagliflozina está associada a uma menor taxa de CDTC assintomática e sintomática durante 18 meses. A chave secundária é avaliar se a administração de dapagliflozina está associada a uma menor taxa de CTRCD assintomático durante 18 meses. Os pacientes serão recrutados nos centros participantes, onde planejam iniciar quimioterapia (neo) adjuvante baseada em ACT e/ou trastuzumabe para câncer de mama em estágio I-III. A inscrição continuará por 1 ano até que o número necessário de pacientes seja recrutado.

Após a triagem dos critérios de inclusão e exclusão, os pacientes serão randomizados usando um sistema baseado na web estratificado pelo uso de trastuzumabe para: Grupo ativo: regime de quimioterapia mais tratamento padrão mais dapagliflozina (10 mg/dia) durante 18 meses; Grupo controle: regime de quimioterapia mais tratamento padrão durante 18 meses. Durante o período de acompanhamento, se um paciente desenvolver disfunção sistólica assintomática ou sintomática, deve ser tratado de acordo com as boas práticas clínicas em ambos os braços.

O tamanho da amostra é calculado com base no endpoint primário e faz uso dos dados relatados na literatura. Aos 18 meses, esperamos uma incidência cumulativa de CTRCD de 35% no braço controle, correspondendo a uma taxa de sobrevida livre de eventos de 65%. Com 316 pacientes (158 por braço), seremos capazes de obter um aumento na sobrevida livre de eventos no braço dapaglifozina de até 80% (taxa de risco, HR 0,52, 78 eventos) com um poder de 80 e erro tipo I (2 -cauda) de 5%. Este tamanho de amostra representa uma taxa de abandono de 10% e é baseado no teste logrank para comparar sobrevivências livres de eventos. Para cálculo utilizamos o comando Stata: power logrank .65 .80, wdprob(.1) potência (0,80) alfa(0,05)