Um estudo para avaliar os efeitos do rituximabe nas respostas imunes em indivíduos com artrite reumatoide ativa recebendo metotrexato de base (SIERRA)
Um estudo de fase II, randomizado, de grupos paralelos, aberto e multicêntrico para avaliar os efeitos do rituximabe nas respostas imunes em indivíduos com artrite reumatóide ativa recebendo metotrexato de base
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Os pacientes foram randomizados em 2 grupos neste estudo: Grupo A (grupo ativo) e Grupo B (grupo controle). Pacientes com artrite reumática ativa tratados com rituximabe em combinação com metotrexato (Grupo A) foram comparados com pacientes tratados apenas com metotrexato (Grupo B).
grupo A
Os pacientes do grupo A receberam rituximabe 1.000 mg por via intravenosa (IV) nos dias 3 e 17 do período de tratamento de 36 semanas.
No Dia 1 e na Semana 24, os pacientes receberam uma injeção intradérmica de 0,1 mL de C. albicans na superfície palmar do antebraço. Quarenta e oito a 72 horas após cada injeção, os pacientes foram avaliados quanto a uma resposta de hipersensibilidade do tipo retardada, medindo o diâmetro da induração (área palpável elevada e endurecida da pele do antebraço).
Na semana 24, os pacientes receberam uma injeção intramuscular (IM) de vacina de reforço adsorvida de toxóide tetânico (1 mg em 0,5 mL) no músculo deltóide. Os níveis séricos de títulos de toxóide tetânico foram obtidos no Dia 3 imediatamente antes da primeira administração de rituximabe, e imediatamente antes e 4 semanas após a administração da vacina adsorvida de toxóide tetânico.
Na Semana 28, os pacientes receberam uma injeção IM da vacina polissacarídica pneumocócica 23-valente (0,5 mL) no músculo deltóide. Os níveis séricos de anticorpos para 12 sorotipos pneumocócicos foram medidos no Dia 3 imediatamente antes da primeira administração de rituximabe e imediatamente antes e 4 semanas após a administração da vacina pneumocócica.
Nas semanas 32 e 33, os pacientes receberam 1 mg de hemocianina de lapa subcutânea (SC). Os níveis séricos de anticorpo anti-hemocianina de lapa foram medidos no Dia 3 imediatamente antes da primeira administração de rituximabe e imediatamente antes e 4 semanas após a primeira administração de hemocianina de lapa.
As amostras foram obtidas para a determinação da concentração sérica de rituximabe (farmacocinética), contagens de CD19 no sangue periférico (farmacodinâmica) e a presença de anticorpos anti-quiméricos humanos de todos os pacientes do Grupo A.
Os pacientes do grupo A completaram o período de tratamento na semana 36 e, se qualificados, tiveram a opção de entrar no período opcional de extensão do retratamento. Os pacientes que não se qualificaram ou que não optaram por receber o retratamento de extensão opcional entraram no período de acompanhamento de segurança de aproximadamente 1 ano. Após o período de acompanhamento de segurança, os pacientes que permaneceram com depleção de células B CD19 positivas periféricas entraram no período de acompanhamento de células B, onde foram acompanhados a cada 12 semanas até que suas células B CD19 positivas periféricas retornassem aos valores basais ou ao menor limite do normal, o que for menor.
Grupo B
Como a resposta imune às vacinas provavelmente não era influenciada pelo conhecimento da atribuição do tratamento ou pela época do ano de administração, as vacinações dos pacientes do Grupo B foram administradas mais cedo do que no período de tratamento de 36 semanas do Grupo A.
No Dia 1 e na Semana 12, os pacientes receberam uma injeção intradérmica de 0,1 mL de C. albicans na superfície volar do antebraço. Quarenta e oito a 72 horas após cada injeção, os pacientes foram avaliados quanto a uma resposta de hipersensibilidade do tipo retardada, medindo o diâmetro da induração (área palpável elevada e endurecida da pele do antebraço).
No dia 1, os pacientes receberam uma injeção intramuscular de vacina de reforço adsorvida com toxóide tetânico (1 mg em 0,5 mL) no músculo deltóide. Os níveis séricos de títulos de toxóide tetânico foram obtidos imediatamente antes e 4 semanas após a administração da vacina adsorvida de toxóide tetânico.
Na Semana 4, os pacientes receberam uma injeção IM da vacina polissacarídica pneumocócica 23-valente (0,5 mL) no músculo deltóide. Os níveis séricos de anticorpos para 12 sorotipos pneumocócicos foram medidos no Dia 1, imediatamente antes e 4 semanas após a administração da vacina pneumocócica.
Nas semanas 8 e 9, os pacientes receberam 1 mg de hemocianina de lapa SC. Os níveis séricos de anticorpo anti-hemocianina de lapa foram medidos no Dia 1 e imediatamente antes e 4 semanas após a primeira administração de hemocianina de lapa.
Após a conclusão da visita da Semana 12, os pacientes do Grupo B com artrite reumática ativa, definida como contagem de articulações inchadas (SJC) ≥ 4 (contagem de 66 articulações) e contagem de articulações sensíveis (TJC) ≥ 6 (contagem de 68 articulações) foram elegíveis para tratamento com 2 infusões de rituximabe 1.000 mg IV, com intervalo de 14 dias. Os pacientes receberam a primeira infusão de rituximabe dentro de 2 semanas após a conclusão da visita da Semana 12 e após a leitura do segundo teste cutâneo de C. albicans. Os pacientes receberam 100 mg de metilprednisolona IV antes de cada infusão de rituximabe.
Os pacientes do grupo B que receberam tratamento com rituximabe completaram o período de tratamento até a semana 36 e, se qualificados, tiveram a opção de entrar no período opcional de extensão do retratamento. Os pacientes que não se qualificaram ou que não optaram por receber o retratamento de extensão opcional entraram no período de acompanhamento de segurança de aproximadamente 1 ano. Após o período de acompanhamento de segurança, os pacientes que permaneceram com depleção de células B CD19 positivas periféricas entraram no período de acompanhamento de células B, onde foram acompanhados a cada 12 semanas até que suas células B CD19 positivas periféricas retornassem aos valores basais ou ao menor limite do normal, o que for menor.
Os pacientes do Grupo B que não se qualificaram e/ou não escolheram o tratamento com rituximabe completaram o estudo no final do período primário do estudo (Semana 12).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- Univ of Alabama at Birmingham
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Arizona
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Paradise Valley, Arizona, Estados Unidos, 85253
- Arizona Arthritis & Rheumatology Research, PLLC
-
Peoria, Arizona, Estados Unidos, 85381
- Sun Valley Arthritis Center
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California
-
Palm Desert, California, Estados Unidos, 92260
- Desert Medical Advances
-
Upland, California, Estados Unidos, 91786
- Inland Rheumatology; Clinical Trials, Inc.
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Florida
-
Delray Beach, Florida, Estados Unidos, 33484
- Arthritis Associates of South Florida
-
Palm Harbor, Florida, Estados Unidos, 34684
- The Arthritis Center
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South Miami, Florida, Estados Unidos, 33143
- Center For Arthritis; Research Dept
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Idaho
-
Boise, Idaho, Estados Unidos, 83702
- Intermountain Orthopaedics
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern University
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- Univ of Chicago
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Evanston, Illinois, Estados Unidos
- Evanston Northwestern Healthcare
-
Springfield, Illinois, Estados Unidos, 62703
- Springfield Clinic
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40202
- Kentuckiana Center For Better Bone & Joint Healthx
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Louisiana
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Slidell, Louisiana, Estados Unidos, 70458
- Clinical Research Network
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21224
- Johns Hopkins University; Rheumatology
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-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
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-
Michigan
-
Kalamazoo, Michigan, Estados Unidos, 49048
- Borgess Research Institute
-
Kalamazoo, Michigan, Estados Unidos, 49009
- Rheumatology, P.C.; Medical Arts Building
-
Lansing, Michigan, Estados Unidos, 48910
- Justus Fiechtner MD - PP
-
-
New York
-
Albany, New York, Estados Unidos, 12206
- Center for Rheumatology, State Uni. of New York
-
Rochester, New York, Estados Unidos, 14618
- AAIR Research Center
-
Rochester, New York, Estados Unidos, 14642
- University of Rochester - Strong Memorial Hospital
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-
North Carolina
-
Greenville, North Carolina, Estados Unidos, 27834
- Physicians East PA
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-
Oklahoma
-
Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73103
- Health Research of Oklahoma, Llc
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-
Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health Sciences Uni
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-
Pennsylvania
-
Duncansville, Pennsylvania, Estados Unidos, 16635
- Altoona Arthritis & Osteo Center
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29407
- Rheumatology Associates
-
Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of S. Carolina
-
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Tennessee
-
Hixson, Tennessee, Estados Unidos, 37343
- Arthritis Associates
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Estados Unidos, 75231-4406
- Arthritis Care & Diagnostic Center
-
-
Virginia
-
Arlington, Virginia, Estados Unidos, 22205
- Arthritis Clinic of Northern Virginia
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-
Washington
-
Spokane, Washington, Estados Unidos, 99204
- Arthritis Northwest, Spokane
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 18-65 anos.
- Diagnóstico de artrite reumatoide (AR) há pelo menos 6 meses.
- Receber tratamento para AR em regime ambulatorial.
- Uso de metotrexato (MTX) na dose de 10-25 mg/semana (oral [PO] ou subcutâneo [SC]) por pelo menos 12 semanas antes do Dia 1, com dose estável durante as últimas 4 semanas antes do Dia 1 (primeiro dia do período de tratamento).
- Se estiver tomando um corticosteroide de base, o uso do corticosteroide deve ser feito por pelo menos 12 semanas antes do Dia 1 em uma dose estável durante as últimas 4 semanas antes do Dia 1.
- Se estiver tomando um anti-inflamatório não esteróide (AINE), use uma dose estável por pelo menos 2 semanas antes do Dia 1.
Critério de exclusão:
- Doença autoimune reumática diferente da AR ou envolvimento sistêmico significativo secundário à AR; A síndrome de Sjögren com AR é permitida.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Rituximabe + metotrexato (Grupo A)
Os pacientes receberam 2 infusões intravenosas de rituximabe 1.000 mg, com 14 dias de intervalo + metotrexato 10-25 mg/semana por via oral ou subcutânea durante o período de tratamento.
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O rituximabe foi fornecido em frascos de uso único.
Outros nomes:
Os pacientes receberam 100 mg de metilprednisolona por via intravenosa antes de cada infusão de rituximabe.
Os pacientes receberam uma injeção intradérmica de C. albicans (0,1 mL) na superfície volar do antebraço.
Os pacientes receberam uma injeção intramuscular de vacina de reforço adsorvida com toxóide tetânico (1 mg em 0,5 mL) no músculo deltóide.
Os pacientes receberam uma injeção intramuscular da vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente (0,5 mL) no músculo deltóide.
Os pacientes receberam uma injeção subcutânea de hemocianina de lapa (1 mg)
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Comparador Ativo: Metotrexato (Grupo B)
Os pacientes receberam metotrexato 10-25 mg/semana por via oral ou subcutânea durante o período de tratamento.
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Os pacientes receberam uma injeção intradérmica de C. albicans (0,1 mL) na superfície volar do antebraço.
Os pacientes receberam uma injeção intramuscular de vacina de reforço adsorvida com toxóide tetânico (1 mg em 0,5 mL) no músculo deltóide.
Os pacientes receberam uma injeção intramuscular da vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente (0,5 mL) no músculo deltóide.
Os pacientes receberam uma injeção subcutânea de hemocianina de lapa (1 mg)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de pacientes com resposta imune positiva à vacina de reforço adsorvida com toxóide tetânico
Prazo: Semana 24 a Semana 28 para o Grupo A e Dia 1 a Semana 4 para o Grupo B
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A resposta imune à vacina de reforço adsorvida com toxóide tetânico foi medida em amostras de soro imediatamente antes e 4 semanas após a administração da vacina.
O teste de anticorpo tetânico foi um ELISA que usou toxóide tetânico como reagente de captura e IgG anti-humano (γ) conjugado com fosfatase alcalina para detecção.
Para pacientes com títulos de anticorpos antitetânicos pré-vacinação < 0,1 UI/mL, uma resposta imune positiva foi definida como um título de anticorpos ≥ 0,2 UI/mL.
Para pacientes com títulos de anticorpos antitetânicos pré-vacinação ≥ 0,1 UI/mL, uma resposta imune positiva à imunização de reforço foi definida como um aumento de 4 vezes no título de anticorpos.
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Semana 24 a Semana 28 para o Grupo A e Dia 1 a Semana 4 para o Grupo B
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de pacientes com um aumento de 2 vezes nos títulos de anticorpos antitetânicos ou com títulos de anticorpos tetânicos ≥ 0,2 UI/mL em resposta à vacina de reforço adsorvida com toxóide tetânico
Prazo: Semana 24 a Semana 28 para o Grupo A e Dia 1 a Semana 4 para o Grupo B
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A resposta imune à vacina de reforço adsorvida com toxóide tetânico foi medida em amostras de soro imediatamente antes e 4 semanas após a administração da vacina.
O teste de anticorpo tetânico foi um ELISA que usou toxóide tetânico como reagente de captura e IgG anti-humano (γ) conjugado com fosfatase alcalina para detecção.
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Semana 24 a Semana 28 para o Grupo A e Dia 1 a Semana 4 para o Grupo B
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Porcentagem de pacientes com resposta imune positiva a cada um dos 12 sorotipos de anticorpos antipneumocócicos em resposta à vacina polissacarídica pneumocócica 23-valente
Prazo: Semana 28 a Semana 32 para o Grupo A e Semana 4 a Semana 8 para o Grupo B
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A resposta imune a cada um dos 12 sorotipos de anticorpos antipneumocócicos foi medida em amostras de soro imediatamente antes e 4 semanas após a administração da vacina.
O ensaio de anticorpos pneumocócicos foi um fluoroimunoensaio que utilizou uma plataforma Luminex Multiplex.
Polissacarídeos capsulares purificados isolados de 12 sorotipos de S. pneumonia foram ligados covalentemente a microesferas e usados como reagente de captura.
IgG anti-humano conjugado com ficoeritrina foi usado para detecção.
Uma resposta imune positiva contra um sorotipo foi definida como um aumento de 2 vezes ou um aumento de > 1 μg/mL dos níveis pré-vacinação.
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Semana 28 a Semana 32 para o Grupo A e Semana 4 a Semana 8 para o Grupo B
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Porcentagem de pacientes com resposta imune positiva a pelo menos 50% (≥ 6 de 12) dos 12 sorotipos de anticorpos antipneumocócicos em resposta à vacina polissacarídica pneumocócica 23-valente
Prazo: Semana 28 a Semana 32 para o Grupo A e Semana 4 a Semana 8 para o Grupo B
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A resposta imune a cada um dos 12 sorotipos de anticorpos antipneumocócicos foi medida em amostras de soro imediatamente antes e 4 semanas após a administração da vacina.
O ensaio de anticorpos pneumocócicos foi um fluoroimunoensaio que utilizou uma plataforma Luminex Multiplex.
Polissacarídeos capsulares purificados isolados de 12 sorotipos de S. pneumonia foram ligados covalentemente a microesferas e usados como reagente de captura.
IgG anti-humano conjugado com ficoeritrina foi usado para detecção.
Uma resposta imune positiva contra um sorotipo foi definida como um aumento de 2 vezes ou um aumento de > 1 μg/mL dos níveis pré-vacinação.
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Semana 28 a Semana 32 para o Grupo A e Semana 4 a Semana 8 para o Grupo B
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Porcentagem de pacientes com resposta imune positiva a pelo menos k (para k = 1, 2, 3, 4, 5) dos 12 sorotipos de anticorpos antipneumocócicos em resposta à vacina polissacarídica pneumocócica 23-valente
Prazo: Semana 28 a Semana 32 para o Grupo A e Semana 4 a Semana 8 para o Grupo B
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A resposta imune a cada um dos 12 sorotipos de anticorpos antipneumocócicos foi medida em amostras de soro imediatamente antes e 4 semanas após a administração da vacina.
O ensaio de anticorpos pneumocócicos foi um fluoroimunoensaio que utilizou uma plataforma Luminex Multiplex.
Polissacarídeos capsulares purificados isolados de 12 sorotipos de S. pneumonia foram ligados covalentemente a microesferas e usados como reagente de captura.
IgG anti-humano conjugado com ficoeritrina foi usado para detecção.
Uma resposta imune positiva contra um sorotipo foi definida como um aumento de 2 vezes ou um aumento de > 1 μg/mL dos níveis pré-vacinação.
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Semana 28 a Semana 32 para o Grupo A e Semana 4 a Semana 8 para o Grupo B
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Nível sérico de anticorpo antitetânico medido imediatamente antes e 4 semanas após a administração de uma vacina de reforço adsorvida com toxóide tetânico
Prazo: Semana 24 a Semana 28 para o Grupo A e Dia 1 a Semana 4 para o Grupo B
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O anticorpo antitetânico foi medido em amostras de soro imediatamente antes e 4 semanas após a administração de uma vacina de reforço adsorvida com toxóide tetânico.
O teste de anticorpo tetânico foi um ELISA que usou toxóide tetânico como reagente de captura e IgG anti-humano (γ) conjugado com fosfatase alcalina para detecção.
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Semana 24 a Semana 28 para o Grupo A e Dia 1 a Semana 4 para o Grupo B
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Nível sérico de anticorpo antipneumocócico medido imediatamente antes e 4 semanas após a administração de uma vacina polissacarídica pneumocócica 23-valente
Prazo: Semana 28 a Semana 32 para o Grupo A e Semana 4 a Semana 8 para o Grupo B
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O anticorpo antipneumocócico foi medido imediatamente antes e 4 semanas após a administração de uma vacina polissacarídica pneumocócica 23-valente.
O ensaio de anticorpos pneumocócicos foi um fluoroimunoensaio que utilizou uma plataforma Luminex Multiplex.
Polissacarídeos capsulares purificados isolados de 12 sorotipos de S. pneumonia foram ligados covalentemente a microesferas e usados como reagente de captura.
IgG anti-humano conjugado com ficoeritrina foi usado para detecção.
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Semana 28 a Semana 32 para o Grupo A e Semana 4 a Semana 8 para o Grupo B
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Nível sérico de anticorpo anti-hemocianina de lapa-buraco medido imediatamente antes e 4 semanas após a primeira administração de hemocianina de lapa-buraco
Prazo: Semana 32 a Semana 36 para o Grupo A e Semana 8 a Semana 12 para o Grupo B
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O anticorpo anti-hemocianina de lapa foi medido imediatamente antes e 4 semanas após a primeira administração de hemocianina de lapa.
O ensaio ELISA de anticorpo de hemocianina de lapa de fechadura usou hemocianina de lapa de fechadura como o revestimento da placa e IgG anti-humano-peroxidase de rábano para detecção.
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Semana 32 a Semana 36 para o Grupo A e Semana 8 a Semana 12 para o Grupo B
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Porcentagem de pacientes que mantiveram uma resposta positiva ao teste cutâneo de C. albicans Do dia 1 à semana 24 para o Grupo A ou do dia 1 à semana 12 para o Grupo B
Prazo: Dia 1 à Semana 24 para o Grupo A e Dia 1 à Semana 12 para o Grupo B
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Os pacientes receberam uma injeção intradérmica de C. albicans na superfície volar do antebraço no Dia 1 e Semana 24 para o Grupo A ou no Dia 1 e Semana 12 para o Grupo B. Quarenta e oito a 72 horas após a injeção, os pacientes foram avaliados por um resposta de hipersensibilidade do tipo retardado medindo o diâmetro da induração (área palpável elevada e endurecida da pele do antebraço).
Uma resposta positiva ao teste cutâneo de C. albicans foi definida como pelo menos 5 mm de diâmetro de induração.
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Dia 1 à Semana 24 para o Grupo A e Dia 1 à Semana 12 para o Grupo B
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Porcentagem de pacientes no Grupo A com uma melhora de pelo menos 20%, 50% ou 70% na pontuação do American College of Rheumatology (ACR) (ACR20/50/70) desde o início na semana 24
Prazo: Semana 24
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A melhora deve ser observada nas contagens de articulações sensíveis e inchadas (28 articulações avaliadas) e em pelo menos 3 dos 5 parâmetros a seguir: Avaliações separadas do paciente e do médico da atividade da doença do paciente nas 24 horas anteriores em uma escala analógica visual extremidade esquerda da linha "sem atividade da doença" [sem sintomas e sem sintomas de artrite] e a extremidade direita "máxima atividade da doença"; avaliação do paciente de dor nas 24 horas anteriores em uma EVA (extrema esquerda da linha " sem dor" e extremo direito "dor insuportável"); Questionário de Avaliação de Saúde-Índice de Incapacidade (20 questões, 8 componentes: vestir-se/arrumar-se, levantar-se, comer, andar, higiene, alcançar, agarrar e atividades, 0=sem dificuldade a 3=incapaz de fazer); e proteína C reativa ou, se ausente, velocidade de hemossedimentação.
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Semana 24
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Ariella Kelman, M.D., Genentech, Inc.
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
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- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Agentes dermatológicos
- Adjuvantes Imunológicos
- Agentes de Controle Reprodutivo
- Agentes abortivos, não esteróides
- Agentes abortivos
- Antagonistas do ácido fólico
- Vacinas
- Vacina Pneumocócica Heptavalente Conjugada
- Rituximabe
- Metotrexato
- Hemocianina de lapa
Outros números de identificação do estudo
- U3374g
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