TACrolimus em Transplante Renal: Individualização por Farmacogenética

Critério de inclusão

• Pacientes, homens ou mulheres, de 18 a 65 anos.
• Pacientes recebendo um primeiro ou um segundo enxerto renal isolado proveniente de um doador vivo ou falecido,
• As pacientes em idade para procriar devem ter um teste de gravidez negativo antes de serem incluídas neste estudo e terão que concordar em usar medidas contraceptivas eficazes durante todo o estudo.
• Doentes capazes de incluir/compreender os objetivos e os riscos do estudo, tendo sido devidamente informados e tendo dado o seu consentimento por escrito para participar neste estudo. Pacientes incapazes de escrever e/ou ler, mas que entenderam completamente as informações orais fornecidas pelo investigador e deram seu consentimento oral na presença de uma testemunha independente.

Critérios de não inclusão

• Pacientes que recebem vários enxertos.
• Pacientes que necessitam de tratamento com azatioprina.
• Mulher grávida ou mãe que amamenta
• Pacientes recebendo enxerto ABO incompatível.
• Pacientes recebendo ou necessitando de drogas imunossupressoras proibidas pelo protocolo.
• Pacientes com pico de anticorpo histórico igual ou superior a 50% do painel.
• Doentes que sofrem de distúrbios gastrointestinais graves que interferem com a sua capacidade de receber ou absorver uma forma oral e doentes com diarreia grave.
• Pacientes com úlcera GI sintomática
• Pacientes HIV ou HTLV1 positivos ou seus doadores
• Pacientes que apresentem ou tenham apresentado nos últimos 5 anos um ou vários tumores malignos, exceto epitelioma cutâneo baso ou espinocelular tratados com sucesso.
• Pacientes com infecções sistêmicas que requerem um tratamento na entrada no estudo.
• Pacientes com contagem de leucócitos menor que 2,5.109/l ou hemoglobina menor que 5g/dl.
• Pacientes com dependência de drogas seja ela qual for, ou transtorno psiquiátrico que, segundo o ponto de vista do investigador, possa invalidar a comunicação com o investigador ou interferir na adesão do paciente.
• Pacientes que participam simultaneamente de outro teste terapêutico ou que receberam um tratamento do estudo menos de 30 dias antes da entrada neste estudo.
• Pacientes já incluídos neste estudo.
• Pacientes alérgicos ou intolerantes a corticóides, macrólidos, tacrolimus, micofenolato de mofetil ou basiliximab

O período de inclusão está previsto para 15 meses. A inclusão dos pacientes ocorrerá antes do transplante. Após o transplante, uma genotipagem centralizada do CYP3A5 será realizada para cada paciente. Uma amostra de sangue será coletada no dia do transplante.

A randomização será realizada de acordo com o modo 1:1, por blocos desiguais e estratificados ao centro de acordo com o grupo A (Tacrolimus administrado em D7, dosagem: 0,20 mg/kg/d) versus grupo B (Tacrolimus administrado administrado na dosagem D7 adaptada ao genótipo CYP3A).

VISITAS

A participação do paciente neste estudo será de 3 meses. Para este período, estão previstas 7 visitas. Sendo D0 considerado o dia do fechamento da pele.

• Antes do transplante Visita 1: visita de inclusão (nos 4 dias antes do transplante) No dia do transplante será realizada uma coleta de sangue em tubo EDTA para genotipagem CYP 3 A5

• Após o transplante (D0 = dia de fechamento da pele)

  • Visita 2: J6 (randomização)
  • Visita 3: J10
  • Visita 4: J14
  • Visita 5: M1 + - 3 dias
  • Visita 6: M2 + - 3 dias
  • Visita 7: M3 + - 7 dias

TRATAMENTOS:

-Tacrolimus Nos dois braços de tratamento, o tacrolimus será administrado no D7 pós-transplante de acordo com o grupo de randomização.

O primeiro esquema posológico de Tacrolimus será diferente de acordo com o grupo de randomização:

• Grupo A: 0,10 mg/kg 2 vezes ao dia para todos os pacientes

• Grupo B:

  • 0,125 mg/kg 2 vezes ao dia (CYP3A5 *1/*1 ou *1/*3)
  • 0,075 mg/kg 2 vezes ao dia (CYP3A5*3/*3)

Uma primeira concentração sanguínea residual (C0) de Tacrolimus será avaliada após 6 administrações de Prograf®, no D10. O esquema posológico de Tacrolimus será então livremente adaptado de acordo com o acompanhamento terapêutico farmacológico de Tacrolimus especificado no protocolo, ou seja, 10 a 15 ng/ml, qualquer que seja o grupo de randomização.

• Basiliximab Todos os pacientes receberão duas injeções de basiliximab por via intravenosa (primeira injeção antes do transplante e segunda injeção no D4),20 Mg por ingestão.

• Corticoterapia em quantidade decrescente da seguinte forma:

  • D0: 500 mg
  • D1: 125 mg
  • D2 - D15: 20 mg
  • D16 - M1: 15 Mg
  • M1 - M3: 10 Mg
• MMF O MMF será dado 3 gr. por dia durante os primeiros 15 dias, depois 2 G por dia adaptado de acordo com a tolerância clínica e biológica.

Durante este estudo, os seguintes tratamentos não serão autorizados:

• imunossupressores diferentes dos propostos; ciclosporina, sirolimus, azatioprina, trocas plasmáticas; imunoglobulinas intravenosas.
• Bandagens gástricas [autorizadas proteções gástricas (inibidores da bomba H+)].
• Tratamentos que apresentam interação com glicoproteína P ou citocromos P450 3A
• Qualquer medicamento sem autorização de comercialização. Todos os medicamentos concomitantes tomados pelo paciente durante este estudo devem ser anotados no CRF como todos os medicamentos que o paciente teria tomado nos 7 dias anteriores ao transplante.

A análise deste teste será feita no final da inclusão de todos os pacientes de acordo com o princípio da Análise de Intenção de Tratar.

Os pacientes que poderão ser excluídos desta análise serão:

• pacientes que não tomaram nenhuma quantidade do medicamento avaliado
• pacientes sem dados coletados após a randomização

Será realizada uma análise por protocolo. Desta análise poderiam ser excluídos de forma adicional à análise anterior:

• pacientes declarados não aderentes
• pacientes que deixaram o estudo por outro motivo que não seja a ineficiência do tratamento ou um evento indesejável
• pacientes que tomaram durante o estudo um ou mais tratamentos proibidos que podem influenciar a eficácia.

ESTATÍSTICA

Cálculo do número necessário de assuntos:

Uma define como sucesso: O evento "concentração sanguínea de Tacrolimus está entre 10 e 15 ng/ml após 6 administrações por osso" Define como falha: O evento "concentração sanguínea de Tacrolimus não está entre 10 e 15 ng/ml após 6 administrações por osso".

A porcentagem de evento esperada é de 40% no grupo A (esquema posológico de Tacrolimus conforme recomendações: 0,20/kg/d).

Pressupõe-se que a adaptação do esquema posológico de Tacrolimus de acordo com a genética aumentará a taxa de sucesso para 60%.

Ao definir um risco alfa = 5%, um risco beta = 10%, na formulação bilateral, balanceando a randomização (1/1), é necessário incluir 140 indivíduos por grupo para mostrar uma diferença absoluta de 20% de sucesso entre as 2 turmas, ou seja 1 ano de inclusão e 1 ano e 3 meses de estudo.