TACrolimus bij niertransplantatie: individualisering door farmacogenetica

Inclusiecriteria

• Patiënten, man of vrouw, van 18 tot 65 jaar.
• Patiënten die een eerste of tweede geïsoleerd niertransplantaat krijgen van een levende of overleden donor,
• De patiënten die de leeftijd hebben om zich voort te planten, moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voordat ze in dit onderzoek worden opgenomen en moeten ermee instemmen om gedurende het hele onderzoek effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken.
• Patiënten die in staat zijn om de doelstellingen en de risico's van de studie op te nemen/te begrijpen, volledig geïnformeerd zijn en hun schriftelijke toestemming hebben gegeven om deel te nemen aan deze studie. Patiënten die niet kunnen schrijven en/of lezen, maar de mondelinge informatie van de onderzoeker volledig hebben begrepen en hun mondelinge toestemming hebben gegeven in aanwezigheid van een onafhankelijke getuige.

Criteria voor niet-opname

• Patiënten die meerdere transplantaten ontvangen.
• Patiënten die een behandeling met azathioprin nodig hebben.
• Zwangere vrouw of zogende moeder
• Patiënten die een incompatibel transplantaat ABO krijgen.
• Patiënten die immunosuppressiva krijgen of nodig hebben die volgens het protocol verboden zijn.
• Patiënten met een piek van historisch antilichaam gelijk aan of groter dan 50% van het panel.
• Patiënten die lijden aan ernstige gastro-intestinale stoornissen die hun vermogen om een ​​orale vorm op te nemen of te absorberen verstoren en patiënten die ernstige diarree vertonen.
• Patiënten met symptomatische gastro-intestinale ulcera
• HIV- of HTLV1-positieve patiënten of hun donoren
• Patiënten die in de afgelopen 5 jaar een of meer kwaadaardige tumoren hebben of hebben gehad, behalve baso- of spinocellulair huidepitheeloom, zijn met succes behandeld.
• Patiënten met systemische infecties die een behandeling nodig hebben bij binnenkomst in het onderzoek.
• Patiënten met een aantal leukocyten lager dan 2,5.109/l of hemoglobine lager dan 5 g/dl.
• Patiënten met een drugsverslaving, wat het ook is, of een psychiatrische stoornis die, volgens het standpunt van de onderzoeker, de communicatie met de onderzoeker ongeldig zou kunnen maken of de therapietrouw van de patiënt zou kunnen verstoren.
• Patiënten die gelijktijdig deelnemen aan een andere therapeutische test of die minder dan 30 dagen voor deelname aan deze studie een studiebehandeling hebben gekregen.
• Patiënten die al in deze studie zijn opgenomen.
• Patiënten die allergisch of intolerant zijn voor corticoïden, macroliden, tacrolimus, mycofenolaatmofetil of basiliximab

De opnameperiode is gepland voor 15 maanden. De opname van de patiënten vindt plaats vóór de transplantatie. Na transplantatie zal voor elke patiënt een gecentraliseerde genotypering van CYP3A5 worden uitgevoerd. Op de dag van transplantatie wordt bloed afgenomen.

De randomisatie zal worden uitgevoerd volgens een 1:1-modus, door ongelijke blokken en gestratificeerd op het midden volgens groep A (Tacrolimus gegeven in D7, dosering:0,20 mg/kg/dag) versus groep B (beheerde Tacrolimus gegeven bij dosering D7 aangepast aan genotype CYP3A).

BEZOEKEN

De deelname van de patiënt aan deze studie zal 3 maanden zijn. Voor deze periode zijn 7 bezoeken gepland. D0 wordt beschouwd als de dag van het sluiten van de huid.

• Voor transplantatie Bezoek 1: opnamebezoek (in de 4 dagen voor transplantatie) Op de dag van transplantatie wordt een bloedafname uitgevoerd op een EDTA-buis voor CYP 3 A5-genotypering

• Na transplantatie (D0 = dag van sluiten van de huid)

  • Bezoek 2: J6 (randomisatie)
  • Bezoek 3: J10
  • Bezoek 4: J14
  • Bezoek 5: M1 + - 3 dagen
  • Bezoek 6: M2 + - 3 dagen
  • Bezoek 7: M3 + - 7 dagen

BEHANDELINGEN:

-Tacrolimus In de twee behandelarmen zal Tacrolimus worden gegeven op D7 na transplantatie volgens de groep van randomisatie.

Het eerste doseringsschema van Tacrolimus zal verschillen afhankelijk van de randomisatiegroep:

• Groep A: 0,10 mg/kg 2 maal per dag voor alle patiënten

• Groep B:

  • 0,125 mg/kg 2 maal per dag (CYP3A5 *1/*1 of *1/*3)
  • 0,075 mg/kg 2 maal per dag (CYP3A5*3/*3)

Een eerste residuele bloedconcentratie (C0) van Tacrolimus zal worden geëvalueerd na 6 toedieningen van Prograf®, op D10. Het doseringsschema van Tacrolimus zal dan vrij worden aangepast volgens de therapeutische farmacologische follow-up van Tacrolimus gespecificeerd in het protocol, dat wil zeggen 10 tot 15 ng/ml, ongeacht de groep van randomisatie.

• Basiliximab Alle patiënten krijgen twee injecties met basiliximab per intraveneuze weg (eerste injectie vóór transplantatie en tweede injectie op D4), 20 mg per inname.

• Corticotherapie in afnemende hoeveelheid als volgt:

  • D0: 500 mg
  • D1: 125 mg
  • D2 - D15: 20 Mg
  • D16 - M1: 15 Mg
  • M1 - M3: 10 Mg
• MMF De MMF krijgt 3 gr. per dag gedurende de eerste 15 dagen, daarna 2 G per dag aangepast volgens de klinische en biologische tolerantie.

Tijdens dit onderzoek zijn de volgende behandelingen niet toegestaan:

• immunosuppressiva anders dan de voorgestelde; ciclosporine, sirolimus, azathioprine, plasma-uitwisselingen; intraveneuze immunoglobulinen.
• Maagverbanden [maagbeschermers (remmers van de H+ pomp) zijn toegelaten].
• Behandelingen die een interactie vertonen met P-glycoproteïne of cytochromen P450 3A
• Elk geneesmiddel waarvoor geen vergunning voor het in de handel brengen is verleend. Alle gelijktijdige geneesmiddelen die de patiënt tijdens dit onderzoek heeft ingenomen, moeten in het CRF worden opgeschreven, net als alle geneesmiddelen die de patiënt in de 7 dagen vóór de transplantatie zou hebben ingenomen.

De analyse van deze test zal aan het einde van de inclusie op alle patiënten worden uitgevoerd volgens het principe van de Intention-to-Treat-analyse.

De patiënten die kunnen worden uitgesloten van deze analyse zijn:

• patiënten die geen hoeveelheid van het beoordeelde geneesmiddel hebben ingenomen
• patiënten zonder gegevens verzameld na de randomisatie

Er wordt een analyse per protocol uitgevoerd. Van deze analyse kan op een aanvullende manier buiten de voorgaande analyse worden uitgesloten:

• verklaarde patiënten niet-conform
• patiënten die de studie verlieten om een ​​andere reden dan de inefficiëntie van de behandeling of een ongewenste gebeurtenis
• patiënten die tijdens het onderzoek een of meer verboden behandelingen hebben ondergaan die de effectiviteit kunnen beïnvloeden.

STATISTIEKEN

Berekening van het benodigde aantal onderwerpen:

Men definieert als een succes: De gebeurtenis "bloedconcentratie van Tacrolimus is tussen 10 en 15 ng/ml na 6 toedieningen per bot" Men definieert als een mislukking: De gebeurtenis "bloedconcentratie van Tacrolimus is niet tussen 10 en 15 ng/ml na 6 toedieningen per bot".

Het verwachte voorvalpercentage is 40% in groep A (doseringsschema van Tacrolimus volgens aanbevelingen: 0,20/kg/d).

Aangenomen wordt dat aanpassing van het doseringsschema van Tacrolimus aan de hand van de genetica het slagingspercentage zal verhogen tot 60%.

Door een alfarisico = 5%, een bètarisico = 10% in te stellen, in bilaterale formulering, door de randomisatie (1/1) in evenwicht te brengen, is het noodzakelijk om 140 proefpersonen per groep op te nemen om een ​​absoluut verschil van 20% succes tussen de 2 groepen, dat wil zeggen 1 jaar opname en 1 jaar en 3 maanden studie.