TACrolimus w transplantacji nerek: indywidualizacja przez farmakogenetykę

Kryteria przyjęcia

• Pacjenci, mężczyźni lub kobiety, w wieku od 18 do 65 lat.
• Pacjenci otrzymujący pierwszy lub drugi izolowany przeszczep nerki od żywego lub zmarłego dawcy,
• Pacjentki w wieku prokreacyjnym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed włączeniem do tego badania i będą musiały wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas całego badania.
• Pacjenci, którzy są w stanie uwzględnić/zrozumieć cele i zagrożenia związane z badaniem, zostali w pełni poinformowani i wyrazili pisemną zgodę na udział w tym badaniu. Pacjenci, którzy nie potrafią pisać i/lub czytać, ale w pełni zrozumieli ustne informacje podane przez badacza i wyrazili ustną zgodę w obecności niezależnego świadka.

Kryteria niewłączenia

• Pacjenci, którzy otrzymują kilka przeszczepów.
• Pacjenci wymagający leczenia azatiopryną.
• Kobieta w ciąży lub matka karmiąca
• Pacjenci otrzymujący niezgodny przeszczep ABO.
• Pacjenci otrzymujący lub wymagający leków immunosupresyjnych zabronionych protokołem.
• Pacjenci z historycznym szczytem przeciwciał równym lub większym niż 50% panelu.
• Pacjenci z poważnymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które zaburzają ich zdolność przyjmowania lub wchłaniania postaci doustnej oraz pacjenci z ciężką biegunką.
• Pacjenci z objawowym wrzodem przewodu pokarmowego
• Pacjenci z HIV lub HTLV1 lub ich dawcy
• Pacjenci z lub w ciągu ostatnich 5 lat z jednym lub kilkoma nowotworami złośliwymi, z wyjątkiem nabłoniaka podstawy lub rdzeniowokomórkowego skóry, skutecznie leczeni.
• Pacjenci z zakażeniami ogólnoustrojowymi wymagającymi leczenia w momencie włączenia do badania.
• Pacjenci z liczbą leukocytów poniżej 2,5,109/l lub stężeniem hemoglobiny poniżej 5 g/dl.
• Pacjenci z uzależnieniem od narkotyków, czymkolwiek jest, lub zaburzeniem psychicznym, które z punktu widzenia badacza może unieważnić komunikację z badaczem lub zakłócić przestrzeganie zaleceń przez pacjenta.
• Pacjenci, którzy jednocześnie biorą udział w innym teście terapeutycznym lub otrzymali badany lek w okresie krótszym niż 30 dni przed włączeniem do tego badania.
• Pacjenci, którzy zostali już włączeni do tego badania.
• Pacjenci uczuleni lub nietolerujący kortykosteroidów, makrolidów, takrolimusu, mykofenolanu mofetylu lub bazyliksymabu

Okres włączenia planowany jest na 15 miesięcy. Włączenie pacjentów nastąpi przed przeszczepieniem. Po przeszczepie u każdego pacjenta zostanie przeprowadzone scentralizowane genotypowanie CYP3A5. Próbka krwi zostanie pobrana w dniu przeszczepu.

Randomizacja zostanie przeprowadzona w trybie 1:1, przez nierówne bloki i stratyfikację w środku zgodnie z grupą A (takrolimus podany w dniu 7, dawka: 0,20 mg/kg/d) w porównaniu z grupą B (takrolimus podawany w dawce 0,20 mg/kg/d) w dawce D7 dostosowanej do genotypu CYP3A).

ODWIEDZINY

Udział pacjenta w tym badaniu wyniesie 3 miesiące. Na ten okres zaplanowano 7 wizyt. D0 uważa się za dzień zamknięcia skóry.

• Przed transplantacją Wizyta 1: wizyta inkluzyjna (w ciągu 4 dni przed transplantacją) W dniu transplantacji zostanie wykonane pobranie krwi na probówkę z EDTA w celu genotypowania CYP 3 A5

• Po przeszczepie (D0 = dzień zamknięcia skóry)

  • Wizyta 2: J6 (randomizacja)
  • Wizyta 3: J10
  • Wizyta 4: J14
  • Wizyta 5: M1 + - 3 dni
  • Wizyta 6: M2 + - 3 dni
  • Wizyta 7: M3 + - 7 dni

ZABIEGI:

-Takrolimus W obu ramionach leczenia takrolimus będzie podany w 7. dniu po transplantacji, zgodnie z grupą randomizacji.

Pierwszy schemat dawkowania takrolimusu będzie różny w zależności od grupy randomizacji:

• Grupa A: 0,10 mg/kg 2 razy dziennie dla wszystkich pacjentów

• Grupa B.:

  • 0,125 mg/kg 2 razy dziennie (CYP3A5 *1/*1 lub *1/*3)
  • 0,075 mg/kg 2 razy dziennie (CYP3A5*3/*3)

Pierwsze stężenie resztkowe takrolimusu we krwi (C0) zostanie ocenione po 6 podaniach preparatu Prograf®, w dniu 10. Schemat dawkowania takrolimusu będzie następnie swobodnie dostosowywany zgodnie z terapeutyczną kontynuacją farmakologiczną takrolimusu określoną w protokole, to znaczy od 10 do 15 ng/ml, niezależnie od grupy randomizacji.

• Bazyliksymab Wszyscy pacjenci otrzymają dwa wstrzyknięcia bazyliksymabu drogą dożylną (pierwsze wstrzyknięcie przed przeszczepem i drugie wstrzyknięcie w dniu 4), 20 Mg do spożycia.

• Kortykoterapia w malejącej ilości w następujący sposób:

  • D0: 500 Mg
  • D1: 125 mg
  • D2 - D15: 20 mg
  • D16 - M1: 15 Mg
  • M1 - M3: 10 Mg
• FRP FRP otrzyma 3 gr. dziennie przez pierwsze 15 dni, następnie 2 g dziennie dostosowane do tolerancji klinicznej i biologicznej.

Podczas tego badania następujące zabiegi nie będą dozwolone:

• leki immunosupresyjne inne niż proponowane; cyklosporyna, syrolimus, azatiopryna, wymiany osocza; immunoglobuliny dożylne.
• Bandaże żołądkowe [ochrona żołądka (inhibitory pompy H+) są dozwolone].
• Zabiegi wykazujące interakcję z P-glikoproteiną lub cytochromami P450 3A
• Każdy lek nieposiadający pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Wszystkie leki towarzyszące przyjmowane przez pacjenta podczas tego badania muszą być zapisane w CRF, tak jak wszystkie leki, które pacjent przyjąłby w ciągu 7 dni przed przeszczepem.

Analiza tego testu zostanie przeprowadzona na końcu włączenia wszystkich pacjentów zgodnie z zasadą analizy zamiaru leczenia.

Pacjenci, których można wykluczyć z tej analizy, to:

• pacjentów, którzy nie przyjęli żadnej ilości ocenianego leku
• pacjentów bez danych zebranych po randomizacji

Zostanie przeprowadzona analiza według protokołu. Z tej analizy można wykluczyć w sposób dodatkowy do poprzedniej analizy:

• zadeklarowanych pacjentów niezgodnych
• pacjentów, którzy opuścili badanie z innego powodu niż nieskuteczność leczenia lub zdarzenie niepożądane
• pacjenci, którzy w trakcie badania podjęli jedną lub więcej zabronionych kuracji, które mogą mieć wpływ na skuteczność.

STATYSTYCZNY

Obliczenie niezbędnej liczby przedmiotów:

Jako sukces definiuje się: Zdarzenie „stężenie takrolimusu we krwi wynosi od 10 do 15 ng/ml po 6 podaniach na kość” Jako niepowodzenie definiuje się zdarzenie: „stężenie takrolimusu we krwi nie wynosi od 10 do 15 ng/ml po 6 podań na kość”.

Oczekiwany odsetek zdarzeń to 40% w grupie A (schemat dawkowania takrolimusu wg zaleceń: 0,20/kg/d).

Przyjęto założenie, że dostosowanie schematu dawkowania takrolimusu do uwarunkowań genetycznych zwiększy skuteczność do 60%.

Ustalając ryzyko alfa = 5%, ryzyko beta = 10%, w dwustronnym sformułowaniu, poprzez zrównoważenie randomizacji (1/1), konieczne jest włączenie 140 pacjentów z grupy, aby wykazać bezwzględną różnicę 20% sukcesu między 2 grupy, czyli 1 rok włączenia oraz 1 rok i 3 miesiące nauki.