TACrolimus in der Nierentransplantation: Individualisierung durch Pharmakogenetik

Einschlusskriterien

• Patienten, männlich oder weiblich, 18 bis 65 Jahre alt.
• Patienten, die ein erstes oder zweites isoliertes Nierentransplantat von einem lebenden oder verstorbenen Spender erhalten,
• Die Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben, bevor sie in diese Studie aufgenommen werden, und müssen zustimmen, während der gesamten Studie wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Patienten, die in der Lage sind, die Ziele und Risiken der Studie einzubeziehen/zu verstehen, vollständig informiert wurden und ihre schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie gegeben haben. Patienten, die nicht schreiben und/oder lesen können, aber die mündlichen Informationen des Prüfarztes vollständig verstanden haben und ihre mündliche Zustimmung in Anwesenheit eines unabhängigen Zeugen gegeben haben.

Nicht-Einschlusskriterien

• Patienten, die mehrere Transplantate erhalten.
• Patienten, die eine Behandlung mit Azathioprin benötigen.
• Schwangere Frau oder stillende Mutter
• Patienten, die ein inkompatibles Transplantat ABO erhalten.
• Patienten, die immunsuppressive Medikamente erhalten oder benötigen, die durch das Protokoll verboten sind.
• Patienten mit einem historischen Antikörper-Spitzenwert von mindestens 50 % des Panels.
• Patienten mit schweren Magen-Darm-Erkrankungen, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen, eine orale Form aufzunehmen oder aufzunehmen, und Patienten mit schwerem Durchfall.
• Patienten mit symptomatischem Magen-Darm-Geschwür
• HIV- oder HTLV1-positive Patienten oder deren Spender
• Patienten mit einem oder mehreren bösartigen Tumoren, außer basozellulärem oder spinozellulärem Hautepitheliom, die in den letzten 5 Jahren erfolgreich behandelt wurden.
• Patienten mit systemischen Infektionen, die bei Eintritt in die Studie eine Behandlung benötigen.
• Patienten mit einer Leukozytenzahl von weniger als 2,5,109/l oder einem Hämoglobinwert von weniger als 5 g/dl.
• Patienten mit Drogenabhängigkeit, was auch immer es ist, oder einer psychiatrischen Störung, die nach Ansicht des Prüfers die Kommunikation mit dem Prüfer ungültig machen oder die Compliance des Patienten beeinträchtigen könnte.
• Patienten, die gleichzeitig an einem anderen therapeutischen Test teilnehmen oder die weniger als 30 Tage vor dem Eintritt in diese Studie eine Studienbehandlung erhalten haben.
• Patienten, die bereits in diese Studie eingeschlossen wurden.
• Patienten, die allergisch oder intolerant gegenüber Kortikoiden, Makroliden, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil oder Basiliximab sind

Der Einschlusszeitraum ist auf 15 Monate geplant. Der Einschluss der Patienten erfolgt vor der Transplantation. Nach der Transplantation wird für jeden Patienten eine zentralisierte Genotypisierung von CYP3A5 durchgeführt. Am Tag der Transplantation wird eine Blutprobe entnommen.

Die Randomisierung erfolgt nach einem 1:1-Modus, durch ungleiche Blöcke und stratifiziert nach der Mitte nach Gruppe A (Tacrolimus verabreicht an Tag 7, Dosierung: 0,20 mg/kg/Tag) versus Gruppe B (verwaltetes Tacrolimus verabreicht bei D7 Dosierung angepasst an Genotyp CYP3A).

BESUCHE

Die Teilnahme des Patienten an dieser Studie beträgt 3 Monate. Für diesen Zeitraum sind 7 Besuche geplant. D0 wird als der Tag des Schließens der Haut angesehen.

• Vor der Transplantation Besuch 1: Einschlussbesuch (in den 4 Tagen vor der Transplantation) Am Tag der Transplantation wird eine Blutentnahme aus einem EDTA-Röhrchen für die CYP 3 A5-Genotypisierung durchgeführt

• Nach Transplantation (D0 = Day of Closing of the Skin)

  • Besuch 2: J6 (Randomisierung)
  • Besuch 3: J10
  • Besuch 4: J14
  • Besuch 5: M1 + - 3 Tage
  • Besuch 6: M2 + - 3 Tage
  • Besuch 7: M3 + - 7 Tage

BEHANDLUNGEN:

- Tacrolimus In den beiden Behandlungsarmen wird Tacrolimus entsprechend der Randomisierungsgruppe am Tag 7 nach der Transplantation verabreicht.

Das erste Dosierungsschema von Tacrolimus wird je nach Randomisierungsgruppe unterschiedlich sein:

• Gruppe A: 0,10 mg/kg 2-mal täglich für alle Patienten

• Gruppe B:

  • 0,125 mg/kg 2-mal täglich (CYP3A5 *1/*1 oder *1/*3)
  • 0,075 mg/kg 2-mal täglich (CYP3A5*3/*3)

Eine erste Restblutkonzentration (C0) von Tacrolimus wird nach 6 Verabreichungen von Prograf® am Tag 10 bestimmt. Das Dosierungsschema von Tacrolimus wird dann gemäß der im Protokoll festgelegten therapeutischen pharmakologischen Nachsorge von Tacrolimus frei angepasst, d. h. 10 bis 15 ng/ml, unabhängig von der Randomisierungsgruppe.

• Basiliximab Alle Patienten erhalten zwei Basiliximab-Injektionen auf intravenöse Weise (erste Injektion vor der Transplantation und zweite Injektion bei T4), 20 mg pro Einnahme.

• Corticotherapie in abnehmender Menge wie folgt:

  • D0: 500 mg
  • D1: 125 mg
  • D2 - D15: 20 mg
  • D16 - M1: 15 mg
  • M1 - M3: 10 mg
• MMF Das MMF wird 3 gr. gegeben. pro Tag während der ersten 15 Tage, dann 2 G pro Tag angepasst an die klinische und biologische Verträglichkeit.

Während dieser Studie werden die folgenden Behandlungen nicht zugelassen:

• andere als die vorgeschlagenen Immunsuppressiva; Ciclosporin, Sirolimus, Azathioprin, plasmatischer Austausch; intravenöse Immunglobuline.
• Magenbandagen [Magenschutzmittel (Hemmer der H+-Pumpe) sind zugelassen].
• Behandlungen, die eine Wechselwirkung mit P-Glykoprotein oder Cytochromen P450 3A aufweisen
• Jedes Medikament ohne Marktzulassung. Alle Medikamente, die der Patient während dieser Studie gleichzeitig eingenommen hat, müssen in das CRF eingetragen werden, da alle Medikamente, die der Patient in den 7 Tagen vor der Transplantation eingenommen hätte.

Die Auswertung dieses Tests erfolgt am Ende des Einschlusses bei allen Patienten nach dem Prinzip der Intention-To-Treat-Analyse.

Die Patienten, die von dieser Analyse ausgeschlossen werden können, sind:

• Patienten, die keine Menge des bewerteten Medikaments eingenommen haben
• Patienten ohne nach der Randomisierung erhobene Daten

Es wird eine Analyse per Protokoll durchgeführt. Aus dieser Analyse könnten zusätzlich zur vorangegangenen Analyse ausgeschlossen werden:

• deklarierte Patienten nicht konform
• Patienten, die die Studie aus einem anderen Grund als der Unwirksamkeit der Behandlung oder einem unerwünschten Ereignis verlassen haben
• Patienten, die während der Studie eine oder mehrere verbotene Behandlungen eingenommen haben, die die Wirksamkeit beeinflussen können.

STATISTIK

Berechnung der notwendigen Fächerzahl:

Als Erfolg definiert man: Das Ereignis „Blutkonzentration von Tacrolimus liegt zwischen 10 und 15 ng/ml nach 6 Verabreichungen pro Knochen“ Als Misserfolg definiert man: Das Ereignis „Blutkonzentration von Tacrolimus liegt nicht zwischen 10 und 15 ng/ml nach 6 Verabreichungen pro Knochen".

Der erwartete Prozentsatz des Ereignisses beträgt 40 % in Gruppe A (Dosierungsschema von Tacrolimus gemäß Empfehlungen: 0,20/kg/Tag).

Es wird davon ausgegangen, dass die genetische Anpassung des Dosierungsschemas von Tacrolimus die Erfolgsrate auf 60 % steigern wird.

Durch Festlegen eines Alpha-Risikos = 5 %, eines Beta-Risikos = 10 %, in bilateraler Formulierung, durch Ausbalancieren der Randomisierung (1/1), ist es notwendig, 140 Probanden pro Gruppe einzuschließen, um einen absoluten Unterschied von 20 % des Erfolgs zwischen ihnen zu zeigen die 2 Gruppen, d. h. 1 Jahr Inklusion und 1 Jahr und 3 Monate Studium.